克羅恩病
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克羅恩病(crohn disease,CD)，又稱局限性回腸炎、局限性腸炎、節(jié)段性腸炎和肉芽腫性腸炎、也譯為克隆氏病，是一種原因不明的腸道炎癥性疾病。本病和慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎兩者統(tǒng)稱為炎癥性腸病(IBD)。克羅恩病在整個胃腸道的任何部位均可發(fā)生，但好發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸。以腹痛、腹瀉、腸梗阻為主要癥狀，且有發(fā)熱、營養(yǎng)障礙等腸外表現(xiàn)。病程多遷延，常有反復，不易根治。
目錄 |
癥狀
比較多樣，與腸內(nèi)病變的部位、范圍、嚴重程度、病程長短以及有無并發(fā)癥有關(guān)。典型病例多在青年期緩慢起病，病程常在
數(shù)月至數(shù)年以上?；顒悠诤途徑馄陂L短不一，相互交替出現(xiàn)，反復發(fā)作中呈漸進性進展。少數(shù)急性起病，可有高熱、毒血癥狀和急腹癥表現(xiàn)，多有嚴重并發(fā)癥。偶有以肛旁周圍膿腫、瘺管形成或關(guān)節(jié)痛等腸外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀者。本病主要有下列表現(xiàn)。
(一)腹瀉常見(87%~95%。多數(shù)每日大便6~9次，一般無膿血或粘液；如直腸受累可有膿血及里急后重感。
(二)腹痛常見(50%-90%)。多位于右下腹，與末端回腸病變有關(guān)。餐后腹痛與胃腸反射有關(guān)。腸粘膜下炎癥刺激痛覺感受器，使肌層收縮，腸壁被牽拉而劇痛。漿膜受累、腸周圍膿腫、腸粘連和腸梗阻、腸穿孔和急性腹膜炎以及中毒性巨結(jié)腸等均能導致腹痛。以急性闌尾克羅恩病為首發(fā)癥狀的僅占1.8%,但克羅恩病病程中出現(xiàn)一般急性闌尾炎的可達84%~95%。
(三)發(fā)熱占85%-94%?；顒有阅c道炎癥及組織破壞后毒素的吸收等均能引起發(fā)熱。一般為中等度熱或低熱，常間歇出現(xiàn)。急性重癥病例或伴有化膿性并發(fā)癥時，多可出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)等毒血癥狀。
(四)腹塊約1/3病例出現(xiàn)腹塊，以右下腹和臍周多見。腸粘連、腸壁和腸系膜增厚、腸系膜淋巴結(jié)腫大、內(nèi)瘺形成以及腹內(nèi)膿腫等均可引起腹塊。易與腹腔結(jié)核和腫瘤等混淆。
(五)便血與潰瘍性結(jié)腸炎相比，便鮮血者多，量一般不少。
(六)其他表現(xiàn)有惡心、嘔吐、納差、乏力、稍瘦、貧血、低白蛋白血癥等營養(yǎng)障礙和腸道外表現(xiàn)以及由并發(fā)癥引起的臨床表現(xiàn)。
病癥分布及對象
本病分布于世界各地，中國較歐美少見。近十余年來臨床上仍較少見。據(jù)1990---2008年國內(nèi)文獻報道，經(jīng)手術(shù)及病理證實的共16例，而2009年文獻報道5例。男女間無顯著差別。任何年齡均可發(fā)病，但青、壯年占半數(shù)以上?！ ?/p>
發(fā)病機制
(一)免疫患者的體液免疫和細胞免疫均有異常。半數(shù)以上血中可檢測到結(jié)腸抗體、循環(huán)免疫復合體(CIC)以及補體C2,C4的升
高。利用免疫酶標法在病變組織中能發(fā)現(xiàn)杭原抗體復合物和補體C3。組織培養(yǎng)時，患者的淋巴細胞具有毒性，能殺傷正常結(jié)腸上皮細胞；切除病變的腸段，細胞毒作用亦隨之消失。白細胞移動抑制試驗亦呈異常反應(yīng)，說明有細胞介導的遲發(fā)超敏現(xiàn)象；結(jié)核菌素試驗反應(yīng)低下；二硝基氯苯(DNCB)試驗常為陰性，均支持細胞免疫功能低下。近年來還發(fā)現(xiàn)某些細胞因子，如II-1,2,4,6,8,10,y干擾素和a腫瘤壞死因子等與炎癥性腸病發(fā)病有關(guān)。說明CD的發(fā)病可能與免疫異常有一定關(guān)系。
(二)感染應(yīng)用特異性的DNA探針以PCR方法發(fā)現(xiàn)2/3CD患者組織中有副結(jié)核分枝桿菌(MP)；用CD組織勻漿接種金黃地鼠，半數(shù)出現(xiàn)肉芽腫性炎癥，40%為MPPCR陽性；CD組織中可找到麻疹病毒包涵體；在無菌環(huán)境下，實驗動物不能誘發(fā)腸道炎癥；另外甲硝唑對CD有一定療效。所有這些均提示感染在CD的發(fā)病中可能有一定作用。
(三)遺傳本病發(fā)病有明顯的種族差異和家族聚集性。就發(fā)病率而言，白種人高于黑人，單卵雙生高于雙卵雙生；CD患者有陽性家族史者10%一15%；研究發(fā)現(xiàn)本病存在某些基因缺陷。以上提示本病存在遺傳傾向。
以前的研究證明了16號染色體上的一種基因的突變與克羅恩氏病之間的關(guān)系。近期發(fā)表的一些文章確定這種基因是NOD2基因，在細菌觸發(fā)的炎癥反應(yīng)中起作用。臨床上使用抗菌素治療某些克羅恩氏病。在實驗室里，在無菌環(huán)境中制備的炎癥性腸病(IBD)動物模型經(jīng)常不表現(xiàn)為IBD。因此NOD2基因是克羅恩氏病的易患基因非常好的候選，以及與克羅恩氏病發(fā)生、免疫反應(yīng)和腸細菌作用有關(guān)的一種重要共同致病因子。
NOD2是一種富含亮氨酸的重復基因，為感知脂多糖所必須并可激活核因子κB(NF-κB)信號傳遞途徑。類固醇可抑制NF-κB以及腫瘤壞死因子和其它細胞因子的表達。克羅恩氏病病人單核細胞NF-κB激活和腫瘤壞死因子表達加速。NOD2表達局限在單核細胞，在這里作為致病細菌成分的細胞漿受體。易患結(jié)腸炎的小鼠脂多糖信號傳遞有缺陷。研究人員篩查了512例來自德國和英國家庭或德國三人組(有IBD的德國病人及他們無病的父母)的病人，以及正常對照。潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的診斷通過臨床、放射學、內(nèi)窺鏡和組織學檢查確定。將不確定結(jié)腸炎病人從研究中排除。6%克羅恩氏病病人是NOD2純合子。潰瘍性結(jié)腸炎病人沒有屬于這一類的，對照組也沒有NOD2純合子。NOD2雜合子存在于18%的克羅恩氏病、6%的潰瘍性腸炎病人，以及8%的對照。Hampe等人指出，突變少見，只有6.5%的克羅恩氏病病人是純合子。這種突變?yōu)榭肆_恩氏病的發(fā)生提供了高度風險。NOD2和潰瘍性腸炎之間沒有相關(guān)性，但是NF-κB活化在克羅恩氏病強于潰瘍性腸炎?！ ?/p>
病理
總的來說，
克羅恩病為貫穿腸壁各層的增殖性病變，并侵犯腸系膜和局部淋巴結(jié)。病變局限于小腸(主要為末端回腸)和結(jié)腸者各占30%，二者同時累及各占40%，常為回腸和右半結(jié)腸病變。Crohn將病理變化分為急性炎癥期、潰瘍形成期、狹窄期和痰管形成期(穿孔期)。本病的病變呈節(jié)段分布，與正常腸段相互間隔，界限清晰，呈跳躍區(qū)(skiparea)的特征。急性期以腸壁水腫炎變?yōu)橹鳎宦云谀c壁增厚、僵硬，受累腸管外形呈管狀，其上端腸管擴張。粘膜面典型病變有:①潰瘍:早期淺小潰瘍，后成縱行或橫行的潰瘍，深入腸壁的縱行潰瘍即形成較為典型的裂溝，沿腸系膜側(cè)分布。腸壁可有膿腫。②卵石狀結(jié)節(jié):由于粘膜下層水腫和細胞浸潤形成的小島突起，加上潰瘍愈合后纖維化和疤痕的收縮，使粘膜表面似卵石狀。③肉芽腫:無干酩樣變，有別于結(jié)核病。腸內(nèi)肉芽腫系炎癥刺激的反應(yīng)，并非克羅恩病獨有；且20%~30%病例并無肉芽腫形成，故不宜稱為肉芽腫性腸炎。④瘺管和膿腫:腸壁的裂溝實質(zhì)上是貫穿性潰瘍，使腸管與腸管、腸管與臟器或組織(如膀耽、陰道、腸系膜或腹膜后組織等)之間發(fā)生粘連和膿腫，并形成內(nèi)瘺管。如病變穿透腸壁，經(jīng)腹壁或肛門周圍組織而通向體外，即形成外瘺管?！ ?/p>
臨床診斷
克羅恩病的臨床檢查
血液檢查：可發(fā)現(xiàn)是否存在貧血或感染的跡象。
近來，不少歐美研究報道，某些自身抗體的檢測可有助于鑒別潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病，但其診斷價值在亞洲患者中尚待進一步證實。
結(jié)腸鏡檢查：利用結(jié)腸鏡作全結(jié)腸及回腸末段檢查，是診斷克羅恩病最敏感的檢查方法。這一檢查的風險主要為腸穿孔和出血。
鋇劑灌腸檢查：這一檢查不如結(jié)腸鏡敏感和可靠，因此通常并不作為首選的檢查方法，但可用于不適宜進行結(jié)腸鏡檢查的患者。
X線小腸造影：可觀察小腸的病變情況，有助于確定腸腔狹窄的部位。
CT：可同時觀察整個腸道及其周圍組織的病變情況，尤其對于腹腔膿腫等并發(fā)癥有重要的診斷價值。
由于克羅恩病的累及范圍廣，其診斷往往需要X線與結(jié)腸鏡檢查的相互配合。結(jié)腸鏡檢查在直視下觀察病變，對該病的早期識別、病變特征的判斷、病變范圍及嚴重程度的估計較為準確，且可取活檢，但只能觀察到回腸末段，遇腸腔狹窄或腸粘連時觀察范圍會進一步受限；X線檢查可觀察全胃腸道，特別在顯示小腸病變、腸腔狹窄等方面有重要價值，因此可與結(jié)腸鏡互補?！ ?/p>
實驗室檢查
(一)血象等檢查白細胞常增高；紅細胞及血紅蛋白降低，與失血、骨髓抑制以及鐵、葉酸和維生素B12等吸收減少有關(guān)。血細胞比容下降；血沉增快。
(二)糞便檢查可見紅、白細胞；隱血試驗可陽性。
(三)血生化檢查粘蛋白增加，白蛋白降低。血清鉀、鈉、鈣、鎂等可下降。
(四)腸吸收功能試驗因小腸病變而作廣泛腸切除或伴有吸收不良者，可作腸吸收功能試驗，以進一步了解小腸功能(詳見“吸收不良綜合征”)?！ ?/p>
x線檢查
腸道鋇餐造影能了解末端回腸或其他小腸的病變和范圍。其表現(xiàn)有胃腸道的炎性病變，如裂隙狀潰瘍、卵石征、假息肉、單發(fā)或多發(fā)性狹窄、痰管形成等，病變呈節(jié)段性分布。鋇劑灌腸有助于結(jié)腸病變的診斷，氣鋇雙重造影可提高診斷率。X線腹部平片可見腸拌擴張和腸外塊影。腹部CT，檢查對確定是否有增厚且相互分隔的腸袢，而且與腹腔內(nèi)膿腫進行鑒別診斷有一定價值。
內(nèi)鏡檢查
內(nèi)鏡檢查和粘膜活檢可見粘膜充血、水腫、潰瘍、腸腔狹窄、假息肉形成以及卵石征等不同表現(xiàn)。病變呈跳躍式分布。超聲內(nèi)鏡檢查有助于確定病變范圍和深度，發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)腫塊或膿腫。
治療
目前尚無特效療法。
無并發(fā)癥時處理原則是全身支持治療和緩解有關(guān)癥狀?；顒悠谝伺P床休息給高營養(yǎng)低渣飲食。嚴重病例暫禁食，糾正水與電解質(zhì)平衡紊亂，采用腸內(nèi)或腸外高營養(yǎng)支持。貧血宜補充維生素B12、葉酸或輸血。低蛋白血癥可輸清蛋白或血漿。為控制腸道繼發(fā)感染，可選用廣譜抗生素和甲硝唑。藥物治療可選用水楊酸偶氮磺胺吡啶、腎上腺皮質(zhì)激素或6-巰基嘌呤，對控制活動期癥狀有效。
支持療法和對癥治療十分重要。加強營養(yǎng)、糾正代謝紊亂、改善貧血和低白蛋白血癥。必要時可輸血、血漿、白蛋白、復方氨基酸，甚至要素飲食或靜脈內(nèi)全營養(yǎng)（TPN）。Teahon經(jīng)10年觀察113例克羅恩病服用要素飲食，其緩解率為85%，與腎上腺皮質(zhì)激素相比，其緩解率以及1,3,5年的復發(fā)率無明顯異常。解痙、止痛、止瀉和控制繼發(fā)感染等也有助于癥狀緩解。應(yīng)用阿托品等抗膽堿能藥物，應(yīng)警惕誘發(fā)中毒性巨結(jié)腸可能。補充多種維生素、葉酸以及鐵、鈣等礦物質(zhì)。鋅、銅和硒等元素是體內(nèi)酶類和蛋白質(zhì)的組合成分，具有保護細胞膜作用。
(一)水楊酸偶氮磺胺吡啶(Sulfasalazine,SASP)和5-氨基水楊酸(5-ASA)適用于慢性期和輕、中度活動期病人。SASP在結(jié)腸內(nèi)由細菌分解為5-ASA與磺胺吡啶。后者能引起胃腸道癥狀和白細胞減少、皮疹和精液異常而導致不育等不良反應(yīng)；而前者則是SASP的有效成分，主要是通過抑制前列腺素合成而減輕其炎癥。治療劑量為4-6g/d，分4次服用，一般3--4周見效，待病情緩解后可逐漸減量至維持量1-2g/d，維持多久說法不一，多數(shù)主張連續(xù)應(yīng)用1~2年。一般認為SASP不能預(yù)防克羅恩病復發(fā)。對不能耐受SASP或過敏者可改用5-ASA。5-ASA的劑型有多種，國內(nèi)
如Pentasa(頗得斯安)2｝-4g/d，分4次服用；奧沙拉嗪(含2分子5-ASA，由偶氮基聯(lián)結(jié)而成)等。對直腸和乙狀、降結(jié)腸病變可采用SASP或5-ASA制劑2-4g/d灌腸或栓劑0.5g/枝,1--2次/d，肛門用藥。嚴重肝、腎疾患、嬰幼兒、出血性體質(zhì)以及對水楊酸制劑過敏者不宜應(yīng)用SASP及5-ASA制劑。有介紹對SASP過敏者可試脫敏療法，可能使部分患者得以繼續(xù)服用SASP。方法是先停藥1-2周后，自250mg/d開始，每7-10天增加250mg/d，至2g/d時維持。一般認為妊娠和哺乳期可繼續(xù)用藥，但也有認為妊娠最后數(shù)周不宜使用。
(二)腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素的作用為穩(wěn)定溶酶體酶，減少毛細血管通透性，抑制化學趨向性及吞噬作用，并能影響細胞介質(zhì)的免疫反應(yīng)。常用于中、重癥或暴發(fā)型患者。治療劑量為潑尼松(強的松)40-60mg/d，用藥10-14天，有75%一90%患者癥狀緩解，以后可逐漸減量至5一15mg/d，維持2--3個月。對不能耐受口服者，可靜滴氫化可的松200-400mg/d或甲基強的松龍48mg/d或ACTH40-60u/d,14天后改口服潑尼松維持。由于皮質(zhì)激素的嚴重副作用和無益于預(yù)防，因此一般主張在急性發(fā)作控制后盡快撤掉。10%一15%病人在完全停用激素后癥狀復發(fā)而需長期口服潑尼松10-15mg/d以控制病情，也可采用隔日口服潑尼松或合用SASP或s-ASa作為維持治療。對直、乙結(jié)、降結(jié)腸病變可采用藥物保留灌腸，如氫化可的松唬珀酸鹽100mg,0.5%普魯卡因100m1，加生理鹽水100m1；緩慢直腸滴人，每晚1次；也可與SASP,s-ASA或錫類散等藥物合并使用，妊娠期也可應(yīng)用。用藥過程中應(yīng)警惕腸穿孔、大出血、腹膜炎及膿腫形成等并發(fā)癥。
(三)其他藥物對磺胺藥或腎上腺皮質(zhì)激素治療無效者，可改用或加用其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、6-琉嘌呤(6MP)、環(huán)胞素、FK506等，也可合用免疫增強劑，如左旋咪唑、干擾素、轉(zhuǎn)移因子、卡介苗及免疫球蛋白等；此外，甲硝唑(滅滴靈)、廣譜抗生素、分離的丁細胞和單克隆抗體等也可應(yīng)用，但上述各藥的療效評價不一。
硫唑嘌呤和6MP能競爭抑制嘌呤核糖核甘酸的生物合成。硫唑嘌呤在體內(nèi)代謝為6MP，對難治性克羅恩病有誘導緩解，促進瘺管閉合并減少激素用量的作用；對潰瘍也有誘導和維持緩解作用。常用劑量為每日mg/kg，如同時應(yīng)用別嘌醇，劑量可減半。平均起效時間為3個月，如用藥半年未見效，可停藥。副作用有胰腺炎(3.3%)，骨髓抑制(2%)，過敏性肝損傷(0.3%)等。因有誘發(fā)腫瘤可能，不宜用于腫瘤高危人群，也不宜用于妊娠婦女。
環(huán)胞素能抑制細胞因子，如III和Y干擾素等，對耐藥的克羅恩病是否有效說法不一。有報告短期口服有利于瘺管愈合。
氨甲蝶吟(MTX)是葉酸拮抗劑，適用于難治性病變，急性CD肌肉注射25mg，每周1次，連續(xù)12周，4/5患者臨床癥狀及內(nèi)鏡檢查改善。慢性患者在上述治療有效后改為口服15mg，每周1次，每月減2.5mg，至每周7.5mg,3/4左右患者有效，在治療劑量下對骨髓抑制不明顯。
甲硝唑除抗菌作用外，尚有免疫調(diào)節(jié)作用，主要用于回結(jié)腸和結(jié)腸CD，常用劑量每日---15mg/kg，因有惡心、納差、頭暈、外周神經(jīng)炎等副反應(yīng)，因此宜從小劑量開始，維持劑量100--200mg/d，如6個月無效可停藥。對小腸CD的療效評價不一。
此外，有采用FK506，抗TNF-a。單抗，重組IL-10以及T淋巴細胞分離取出術(shù)等治療CD有一定療效的報告，但遠期療效有待進一步觀察。
(四)外科手術(shù)。因手術(shù)后復發(fā)率高（可達50%以上），故手術(shù)的適應(yīng)證主要是針對并發(fā)癥，包括完全性腸梗阻、瘺管與腹腔膿腫、急性穿孔活不能控制的大量出血，以及診斷上難以排出癌腫、結(jié)核者。對腸梗阻要去人炎癥活動引起的功能性痙攣與纖維狹窄引起的機械梗阻，前者經(jīng)禁食、積極內(nèi)科治療多可緩解而不需要手術(shù)；對沒有合并膿腫形成的瘺管，積極內(nèi)科保守治療有事亦可閉合，合并膿腫形成活內(nèi)科治療失敗的瘺管才是手術(shù)的指征。手術(shù)方式主要是病變腸段的切除。因誤診為闌尾炎等二在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)為此病是，如無腸梗阻、穿孔等并發(fā)癥，不必做腸切除術(shù)。本病手術(shù)治療后復發(fā)部位多在腸吻合口附近。術(shù)后復發(fā)的預(yù)防至今仍是難題。一般選用美沙拉嗪；甲硝唑可能有效，但長期使用不良反應(yīng)多；硫唑嘌呤活巰嘌呤在易于復發(fā)的高位患者可以考慮使用。預(yù)防用藥推薦在術(shù)后2周開始，持續(xù)時間不少于3年。手術(shù)治療用于完全性腸梗阻，腸瘺與膿腫形成，急性穿孔或不能控制的大出血，以及難以排除癌腫的患者。手術(shù)切除包括病變及距離病變遠、近側(cè)10cm的腸段及其系膜和淋巴結(jié)。如局部粘連嚴重或膿腫形成、不能切除，可作短路或曠置術(shù)，根據(jù)情況再作二期病變腸管切除術(shù)。如為腹腔內(nèi)膿腫則切開引流。對多處病變的病例，只切除有并發(fā)癥的病變腸管，避免因過度切除發(fā)生短腸綜合征。術(shù)后復發(fā)率很高，應(yīng)注意隨診。
并發(fā)癥
90%以上病例有程度不等的腸梗阻，
且可反復發(fā)生。急性腸穿孔占40%--60%。肛門區(qū)和直腸病變、瘺管、中毒性巨結(jié)腸和癌變等，國內(nèi)相對少見。腸外或全身性病變有：關(guān)節(jié)痛(炎)、口疤疹性潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、炎癥性眼病、慢性活動性肝炎、脂肪肝、膽石病、硬化性膽管炎和膽管周圍炎、腎結(jié)石、血栓性靜脈炎、強直性脊椎炎、血管炎、白塞(Behcet)病、淀粉樣變性、骨質(zhì)疏松和柞狀指等；年幼時患病的可有生長受阻表現(xiàn)。
預(yù)防
一、未病前的預(yù)防
中醫(yī)學認為本病是由于脾腎虛弱、感受外邪、情志內(nèi)傷、飲食勞倦等因素導致的。現(xiàn)代醫(yī)學認為克隆病的發(fā)病原因不明確，可能與病毒感染、免疫、遺傳因素有密切關(guān)系。結(jié)合中西觀點，可從生活起居、飲食、精神調(diào)養(yǎng)、增強體質(zhì)等幾個方面進行預(yù)防：
1.生活中注意“與人為善”；
2.生活起居要有規(guī)律；
3.禁食生冷不潔食物；
4.適當進行體育鍛煉；
5.精神調(diào)養(yǎng)
二、已病后的預(yù)防（預(yù)后）
本病為一慢性反復發(fā)作的疾病，由于病因不明，尚無根本的治愈方法。許多病人在其病程中都會出現(xiàn)一次以上的并發(fā)癥需要手術(shù)治療，而手術(shù)治療的復發(fā)率甚高有，報道可達97%。本病的復發(fā)率與病變范圍和病癥侵襲的強弱等因素有關(guān)，而且死亡率還比較高。此外，本病隨病程的延長和年齡的增長復發(fā)率逐漸升高，而健康者的比率下降。近年來采用各種治療措施對極少數(shù)病人是有效的，可幫助患者度過病情活動期的難關(guān)?！ ?/p>
保健
克羅恩病患者飲食方面目前主張：
給高營養(yǎng)低渣飲食，適當補充葉酸、維生素B12等多種維生素及微量元素。研究表明應(yīng)用完全胃腸內(nèi)營養(yǎng)有利于克羅恩病的治療，在給患者補償營養(yǎng)同時，還能控制病變的活動性，特別適用于局部并發(fā)癥的小腸克羅恩病低碳水化合物飲食可有效控制克羅恩病。國外研究機構(gòu)證實：低碳水化合物飲食對克羅恩病治療有利?！ ?/p>
預(yù)后
生活中若做到“與人為善”，可經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，也可自行緩解?！芭c人為善”乃“于己為善”。但多數(shù)患者反復發(fā)作，遷延不愈，其中相當部分患者在其病程中會出現(xiàn)1次以上并發(fā)癥而手術(shù)治療，預(yù)后不佳。
參考
健康問答網(wǎng)關(guān)于克羅恩病的相關(guān)提問
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