肝腎綜合征
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肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)是指在嚴(yán)重肝病時(shí)發(fā)生的功能性急性腎功能衰竭(functional acute renal failure,F(xiàn)ARF),臨床上病情呈進(jìn)行性發(fā)展。HRS是一種嚴(yán)重肝病伴有的特異性的急性腎功能衰竭,其最大的特點(diǎn)是這種急性腎功能衰竭為功能性,一般認(rèn)為此種FARF在病理學(xué)方面無(wú)急性腎小管壞死或其他明顯的形態(tài)學(xué)異常。
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簡(jiǎn)介
失代償期肝硬化或重癥肝炎出現(xiàn)大量腹水時(shí),由于有效
循環(huán)血容量不足及腎內(nèi)血流分布等因素,可發(fā)生肝腎綜合征(hep-atorenal syndrome),又稱功能性腎功能衰竭。其特征為自發(fā)性少尿或無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉,但腎卻無(wú)重要病理改變。它是重癥肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥,其發(fā)生率占失代償期肝硬化的50%~70%,一旦發(fā)生,治療困難,存活率很低(<5%)。
肝腎綜合征的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,目前尚未完全闡明。多年來(lái)的研究表明,本病的發(fā)生與周圍動(dòng)脈血管擴(kuò)張及選擇性腎血管收縮關(guān)系密切。
該病常繼發(fā)于應(yīng)用利尿、止血藥物、感染、大量放腹水。手術(shù)等之后,以慢性失代償性肝硬化及功能性腎衰為特點(diǎn)。該病病情頑固,預(yù)后險(xiǎn)惡,但腎臟組織學(xué)和功能方面都是正常的。
病因
肝癌晚期常因嚴(yán)重的肝功能衰竭而并發(fā)特發(fā)性。進(jìn)行性、腎前性腎功能衰竭,其腎臟組織學(xué)可無(wú)明顯或僅有輕度非特異性改變,稱為肝腎綜合征,指無(wú)腎臟疾病史的晚期肝癌患者突然出現(xiàn)無(wú)法解釋的少尿和氮質(zhì)血癥。1、腎交感神經(jīng)張力增高在嚴(yán)重肝硬化或肝癌晚期肝細(xì)胞廣泛
受損,致肝功能嚴(yán)重?fù)p害時(shí),腹水、脫水、上消化道出血及放腹水等均可導(dǎo)致有效循環(huán)血容量減少,反射性引起交感——腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮性增高,使人球小動(dòng)脈收縮,腎素的合成和分泌增多,血中山茶酚胺濃度升高,致腎小球?yàn)V過(guò)率下降,誘發(fā)功能性腎功能衰竭。
2、假性神經(jīng)遞質(zhì)增多肝功能衰竭,血中代謝產(chǎn)物不能被清除,假性神經(jīng)遞質(zhì)替代了正常末梢交感神經(jīng)遞質(zhì),使末梢血管張力減低,引起小動(dòng)脈擴(kuò)張,血壓下降,腎血流灌注減少,腎小球?yàn)V過(guò)率下降,導(dǎo)致肝腎綜合征。
病因和發(fā)病機(jī)制
多在快速利尿、上消化道出血、外科手術(shù)后、低鉀或低鈣血癥、感染及肝昏迷等誘因下,腎臟血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變及內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致少(無(wú))尿及氮質(zhì)血癥。參與這種功能性改變的因素甚多,主要包括以下幾個(gè)方面:
1.交感神經(jīng)興奮性增高,去甲腎上腺素分泌增加。
2.腎素一血管緊張素系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng),致使。腎血流量與腎小球?yàn)V過(guò)率降低。
3.腎前列腺素合成減少,血栓素A2增加,前者有擴(kuò)張腎血管和增加腎血流量的作用,后者作用則相反,肝硬化患者使用非甾體抗炎藥(NSAID)時(shí)由于PGs受到抑制可誘發(fā)肝腎綜合征。
4.失代償期肝硬化常有內(nèi)毒素血癥,內(nèi)毒素有增加腎血管阻力的作用。
5.白三烯產(chǎn)生增加,因具有強(qiáng)烈的收縮血管的作用,在局部引起腎血管收縮?! ?/p>
病理
多數(shù)無(wú)明顯的形態(tài)學(xué)改變,部分并發(fā)膽汁性腎病,肝性腎小球硬化偶見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞壞死?! ?/p>
臨床表現(xiàn)
肝性腦病(HRS)主要發(fā)生于肝硬化,盡管肝硬化并不是唯一的原因。HRS常發(fā)生與住院患者。許多報(bào)道強(qiáng)調(diào)腎功能衰竭發(fā)生于減少有效血容量操作之后,包括腹穿放液、
劇烈利尿、消化道出血,但多數(shù)HRS的發(fā)生并不能找到明顯的誘發(fā)因素。腎功能衰竭常發(fā)生于中度至重度腹水的患者。本病與黃疸無(wú)明顯的相關(guān)性,幾乎所有的患者都有不同程度的肝性腦病。HRS發(fā)生時(shí)患者的血壓常低于平常,患者表現(xiàn)為顯著少尿,尿鈉很低,并常伴有低鈉血癥;尿檢查結(jié)果與腎前性氮質(zhì)血癥相似,而與急性腎小管壞死相反,常不能自愈。根據(jù)HRS的臨床特點(diǎn)可將其兩種類型:Ⅰ型HRS的患者預(yù)后很差,80%患者在2周內(nèi)死亡,只有10%的患者生存至3月以上。腎功能自愈者少見(jiàn),常伴隨肝功能的改善。死亡由肝腎聯(lián)合衰竭或引起該綜合征誘發(fā)因素引起。Ⅱ型HRS常發(fā)生于肝功能相對(duì)較好的肝硬化患者中,些患者的主要問(wèn)題是對(duì)利尿劑無(wú)反應(yīng)的腹水。在Ⅱ型HRS中,腎功能衰竭并不快速進(jìn)展。但這些患者的生存率明顯低于肝硬化腹水患者。該型HRS的主要臨床后果是利尿劑抵抗性腹水。
肝癌合并肝腎綜合征的臨床表現(xiàn)主要有肝脾大、肝區(qū)痛、黃疸、肝功能障礙及漸出現(xiàn)的氮質(zhì)血癥、少尿、低血鈉、低血鉀。臨床可分為三期:
1、氮質(zhì)血癥前期肝失代償,血BUN、Cr正?;蛏愿撸琋a+下降,進(jìn)行性少尿,對(duì)利尿劑不敏感。
2、氮質(zhì)血癥期血BUN顯著升高,Cr中度升高,Na+進(jìn)一步下降。
3、終末期無(wú)尿,血壓下降,甚至處于深昏迷狀態(tài)。
診斷
臨床表現(xiàn)
臨床表現(xiàn)可分為以下4期:
1.氮質(zhì)血癥前期指內(nèi)生肌酐清除率已降低,但血尿素氮和血肌
酐在正常范圍,尿鈉明顯減少。
2.氮質(zhì)血癥期肝功能進(jìn)一步惡化,黃疸加深,有出血傾向,腹水增多,低鈉血癥出現(xiàn),血尿素氮和血肌酐已增高,表現(xiàn)為煩躁不安:皮膚及舌干燥、乏力、嗜睡、脈搏細(xì)快、血壓偏低、脈壓差小。
3.后期上述癥狀更趨嚴(yán)重,并出現(xiàn)惡心、嘔吐、精神淡漠和昏睡,血尿素氮和血肌酐明顯升高,腎小球濾過(guò)顯著降低,出現(xiàn)少尿甚至無(wú)尿。
4.末期除肝、腎功能衰竭外,多數(shù)患者出現(xiàn)肝性腦病及昏迷。
實(shí)驗(yàn)室檢查
l.尿常規(guī)蛋白陰性或微量,尿沉渣正常或可有少量紅細(xì)胞、白細(xì)胞,透明,顆粒管型或膽染的腎小管細(xì)胞管型。
2.尿液檢查 尿比重常>1.020,尿滲透壓>450mmol/L,尿/血滲透壓>1.5,尿鈉通常<10mmol/L。
3.血生化檢查
(1)低鈉血癥。
(2)血氯低。
(3)BUN和Scr升高。
(4)肝功能:①ALT升高。②白蛋白降低。③膽紅素升高。④膽固醇降低。⑤血氨升高。
診斷要點(diǎn)
1.有肝臟疾病的證據(jù)及肝功能衰竭的表現(xiàn)。
2.24小時(shí)尿量<500ml,持續(xù)2天以上伴BUN升高。
3.原無(wú)腎臟病史(或腎功能正常)?! ?/p>
鑒別診斷
1.單純腎前性氮質(zhì)血癥 有腎前性因素,如嚴(yán)重低血壓、大量利尿、放腹水或失血,試驗(yàn)性補(bǔ)液后腎功能可迅速恢復(fù)。
2.急性腎小管壞死
(1)尿鈉>40mmol/L。
(2)尿/血肌酐<10。
(3)尿/血滲透壓之比<1。
(4)尿比重低,<1.015。
(5)尿常規(guī)有較多蛋白,細(xì)胞管型和顆粒管型。
3.假性肝腎綜合征某些重癥疾病,如毒物中毒、嚴(yán)重敗血癥或彌散性血管內(nèi)凝血,可同時(shí)損害肝及腎引起所謂“假性肝腎綜合征”,但它并非由重癥肝病引起,鑒別不難。
肝腎綜合征的臨床特點(diǎn)是同時(shí)具有肝功能失代償及功能性腎衰竭兩大類癥狀,多見(jiàn)于肝癌終末期。伴有嚴(yán)重肝硬化,或肝癌細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)的患者在肝癌破裂出血、上消化道出血、大量排放腹水、大劑量應(yīng)用利尿劑、合井嚴(yán)重感染、手術(shù)等誘因之后,出現(xiàn)進(jìn)行性少尿、惡心、嘔吐、表情淡漠,甚至嗜睡、氮質(zhì)血癥、低尿鈉等腎衰征象時(shí),應(yīng)懷疑并發(fā)肝腎綜合征,當(dāng)每日尿量<500ml,血鈉<130mmol/L,尿鈉<7.5mmol/L、血尿素氮及肌苷升高,尿蛋白陽(yáng)性,且能排除腎臟本身病變時(shí),即可診斷。肝腎綜合征的病死率極高,故早期預(yù)防是積極和重要的。一旦出現(xiàn)了肝腎綜合征可采取針對(duì)可能的誘因進(jìn)行治療。
(一)早期處理
1、逆轉(zhuǎn)腎灌注壓下降引起的血流動(dòng)力學(xué)變化、興奮的交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液和腎的血管收縮因子合成增加。肝硬化病人中,腎功能不全常繼發(fā)于低血容量(利尿或胃腸道出血)、應(yīng)用非甾體抗炎藥或感染后,應(yīng)識(shí)別并處理這些促發(fā)因素,停用腎毒性藥物。給所有病人應(yīng)用1.5L的人清蛋白液或生理鹽水來(lái)評(píng)價(jià)腎功能的反應(yīng),許多亞臨床癥狀的低血容量病人將對(duì)這一簡(jiǎn)單的措施產(chǎn)生效應(yīng)。
2、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)
(1)改善血壓 若平均動(dòng)脈壓低于70mmHg,要用血管升壓藥提高血壓至85~90mmHg或使尿量增加??捎醚芗訅核?、Ornipressin或terlipressin。
(2)擴(kuò)容治療 對(duì)早期肝腎綜合征的病人采用低分子右旋糖酐、血漿及代用品或腹水回輸?shù)葦U(kuò)容措施治療,可暫時(shí)收效,但不能改善預(yù)后。八肽加壓素(Octapressin)有舒張腎血管,降低腎血管阻力,增加腎皮質(zhì)血流量,提高腎小球?yàn)V過(guò)率的作用。始用量為0.001U/min,酌情加
量。本藥對(duì)低血壓病人效果較好。
(3)腹水穿刺放液術(shù) 放腹水能通過(guò)減低腎靜脈壓力暫時(shí)改善腎血流動(dòng)力學(xué)和改善腎功能。但放腹水后血壓會(huì)輕度下降,腎灌注壓也會(huì)因血壓下降而下降,抵消其治療作用。
3、藥物治療 治療HRS的藥物是為了提高腎血流量,間接通過(guò)收縮內(nèi)臟血管或直接使腎血管擴(kuò)張。然而,缺乏專門(mén)作用于內(nèi)臟循環(huán)的藥物,“溢入”體循環(huán)的藥物可能加重業(yè)已存在的腎血管收縮。當(dāng)前,HRS治療藥物的研究熱點(diǎn)在血管收縮藥,但是研究的病例少,病死率仍很高,且沒(méi)有隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。這些報(bào)道的一個(gè)重要方面是需要有對(duì)藥物的增壓反應(yīng),以及停止血管收縮劑療法后腎功能恢復(fù)正常。HRS是肝功能不良的有效指標(biāo)。這些藥物的應(yīng)用是為了在禁酒或肝移植后肝功能改善之前提供一個(gè)過(guò)渡的橋梁。所以給HRS病人應(yīng)用血管收縮劑之前要明確病人是否能進(jìn)行肝移植,肝功能是否能好轉(zhuǎn)。對(duì)不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的病人應(yīng)用血管收縮劑僅是一種姑息治療。(1)多巴胺 多巴胺小劑量應(yīng)用有擴(kuò)血管作用。該藥常用于病人有腎損害時(shí),但該藥的療效不明顯。偶爾(<5%=患者可有尿排出增加,試用12小時(shí)后,如果尿液排出無(wú)改善則停藥。
(2)Ornipressin 是血管升壓素類似物,選擇性作用于內(nèi)臟血管,提高腎血流和灌注壓,從而提高腎排泄率和鈉的排出。HRS病人接受Ornipressin和清蛋白2周后,腎功能出現(xiàn)明顯改善;或聯(lián)合使用Ornipressin和小劑量多巴胺[2~3μg/(kg.min)]治療27天后,腎功能衰竭可完全逆轉(zhuǎn)至正常。但Ornipressin的副作用是導(dǎo)致動(dòng)脈缺血,臨床上已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。然而,該藥可有嚴(yán)重并發(fā)癥,如缺血性結(jié)腸炎、舌梗死、無(wú)癥狀室性早搏、尿路感染引起菌血癥等。
(3)Terlipressin 是合成的血管升壓素類似物,比血管升壓素半衰期長(zhǎng)。應(yīng)用Terlipressin可以升高血壓,提高GFR和尿量,沒(méi)有明顯副作用。有人對(duì)HRS病人(Ⅰ型)接受Terlipressin治療,根據(jù)病人體重和機(jī)體耐受程度,劑量由1mg,每天2次靜脈注射,至2mg,每天3次靜脈注射,可使病人血清肌酐水平恢復(fù)至正常范圍。如果病人用藥后出現(xiàn)腹痛,減少使用劑量后腹痛消失。
(4)Midodrine和奧曲肽 奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素類似物,作用時(shí)間長(zhǎng),對(duì)內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)的作用變異不一。Midodrine是一種擬交感藥物。長(zhǎng)期應(yīng)用Midodrine和奧曲肽能提高腎功能,增加腎血流量、GFR和尿鈉排出,同時(shí)血漿腎素活性、血管升壓素和胰高血糖素含量下降。沒(méi)有明顯副作用。
(5)米索前列醇 是前列腺素E1的合成類似物。應(yīng)用該藥可產(chǎn)生利尿、排鈉反應(yīng)和減低肌酐水平。(6)內(nèi)皮素拮抗劑 內(nèi)皮素是強(qiáng)效內(nèi)源性血管收縮劑,在HRS病人中升高。ETA的拮抗劑BQ123能增加菊粉和對(duì)氨基馬尿酸的排泄率。
(7)N-乙半胱氨酸 該藥能增加肌酐清除率,提高尿量和尿鈉。有學(xué)者研究認(rèn)為,N-乙?;腚装彼嶂委烪RS病人(Ⅰ型)5天后,血清肌酐水平下降,內(nèi)源性肌酐清除率增加,尿量和尿鈉明顯增多,1個(gè)月和3個(gè)月生存率分別達(dá)到67%和58%。
4、腎支持療法 支持療法通常采用持續(xù)血液過(guò)濾,間歇血液透析可使部分病人發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)紊亂。分子吸收再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)是一種改進(jìn)的透析方法,含清蛋白的透析液通過(guò)碳和陰離子交換柱再循環(huán)和灌注,能選擇性的去除清蛋白結(jié)合物質(zhì)。研究證實(shí)MARS能提高生存率。
5、外科療法、TIPS、透析和肝移植改善HRS病人的腎功能。目前臨床上少用?! ?/p>
治療
采取措施
目前無(wú)有效治療。在積極改善肝功能的前提下,可采取以下措施:
2.嚴(yán)格控制輸液量,量出為入,糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡。
3.靜脈滴注右旋糖酐、白蛋白或濃縮腹水回輸,以提高循環(huán)血容量,改善腎血流,在擴(kuò)充血容量的基礎(chǔ)上應(yīng)用利尿藥。
4.特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療特利加壓素(terlipressin)系加壓素與甘氨酸的結(jié)合物,用量為0.5~2mg/4h靜脈注射,加白蛋白60~80g/d。
5.重在預(yù)防,避免強(qiáng)烈利尿、單純大量放腹水及服用損害腎功能的藥物等。
6.在擴(kuò)充血容量的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽及一種口服的α腎上腺能藥物米多君(midodrine)有一定效果,然經(jīng)驗(yàn)尚不多,有待于進(jìn)一步積累。
7.透析療法 主要適用于肝功能有可能恢復(fù)或等待肝移植的肝腎綜合征病人,以糾正氮質(zhì)血癥、酸中毒、高鉀血癥等。
8.外科手術(shù)包括門(mén)腔或脾腎靜脈吻合術(shù)、肝移植術(shù)及腹腔一頸靜脈分流術(shù)、其中肝移植手術(shù)是對(duì)晚期肝硬化尤其是肝腎綜合征的最佳治療,可提高患者的存活率?! ?/p>
其他的療法
(一)原發(fā)病的治療:
因?yàn)楸静∧I衰為功能性的,故積極改善患者肝臟功能,對(duì)改善腎功能有較好作用,在情況允許的情況下應(yīng)積極采取手術(shù),放療、化療、介人治療等針對(duì)肝內(nèi)腫瘤及肝硬化的治療。(二)支持療法:停用任何誘發(fā)氮質(zhì)血癥及損害肝臟的藥物,給予低蛋白、高糖飲食,減輕氮質(zhì)血癥及肝性腦病的發(fā)展,同時(shí)使用保肝降酶藥物。
(三)去除誘因:上消化道出血、肝癌破裂出血、大量排放腹水、大劑量應(yīng)用利尿劑、合并嚴(yán)重感染、手術(shù)等是肝腎綜合征的常見(jiàn)誘因,應(yīng)予以及時(shí)防治。
(四)糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡:在補(bǔ)充有效血容量的基礎(chǔ)上增加尿量及尿鈉排泄,積極糾正K+、Na+、Cl+、Mg+及酸堿失衡。
(五)擴(kuò)容治療:使用血漿、全血、白蛋白或右旋糖配等血漿制劑擴(kuò)容,同時(shí)給予速尿等,減輕血管阻力,改善腎血流量。如肺毛細(xì)血管楔壓不,則不宜擴(kuò)容。
(六)血管活性藥物的應(yīng)用:應(yīng)用多巴胺。酚妥拉明可擴(kuò)張腎臟血管,改善腎血流量,降低腎血管阻力。
(七)前列腺素PI與6542-2:這兩個(gè)藥對(duì)腎臟均有保護(hù)作用。
(九)中醫(yī)治療:中藥制劑丹參注射液靜滴,可治療功能性腎衰,降低BUN水平?! ?/p>
中醫(yī)如何辨證論治
根據(jù)肝腎綜合征本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī),中醫(yī)辨證治療應(yīng)以調(diào)肝、健脾、益腎、祛邪為法,或扶正為主,或祛邪為先,或虛實(shí)并治。常分以下5型論治:
(1)肝郁氣滯,水濕內(nèi)阻:證見(jiàn)尿少尿閉,惡心嘔吐,納呆腹脹,腹有振水音,下肢或周身水腫,頭痛煩躁,甚則抽搐昏迷,舌苔膩,脈實(shí)有力。治宜疏肝解郁,健脾利濕。方選柴胡疏肝散合胃苓湯加減:柴胡、白芍、川芎、制香附、蒼白術(shù)、厚樸、茯苓、澤瀉、砂仁、車前子。(2)脾腎陽(yáng)虛,水濕泛濫:證見(jiàn)面色晦滯或慘白,畏寒肢冷,神倦便溏,腹脹如鼓,或伴肢體水腫,脘悶納呆,惡心嘔吐,小便短少,舌苔白而潤(rùn),脈沉細(xì)或濡細(xì)。治宜健脾溫腎,化氣行水。方選附子理中湯合五苓散加減:附子、黨參、白術(shù)、干姜、肉桂、澤瀉、茯苓、車前子、大腹皮。若嘔吐甚者,加半夏、吳萸以溫胃止嘔。
(3)肝腎陰虛,濕熱互結(jié):證見(jiàn)腹大脹滿,甚則青筋暴露,煩熱口苦,渴而不欲飲,小便短少赤澀,大便稀薄而熱臭,舌紅,苔黃膩,脈弦數(shù)。治宜滋養(yǎng)肝腎,清熱祛濕。方選一貫煎合茵陳蒿湯加減:北沙參、麥冬、生地、枸杞、澤瀉、豬苓、茯苓、茵陳、生大黃、梔子、滑石。若舌絳、少津,加玄參、石斛以清熱生津;齒鼻衄血,加仙鶴草、鮮茅根以涼血止血。
(4)濁毒壅滯,胃氣上逆:證見(jiàn)納呆腹?jié)M,惡心嘔吐,大便秘結(jié)或溏,小便短澀,舌苔黃膩而垢濁或白厚膩,脈虛數(shù)。治宜扶正降濁,和胃止嘔。方選黃連溫膽湯合溫脾湯加減:人參、附子、生大黃、黃連、姜半夏、生姜、茯苓、竹茹。若濁毒壅滯,便溏,苔白厚膩,嘔吐清水,上方生大黃改為制大黃,去黃連,加肉桂、吳萸以增溫中止嘔之功。
(5)邪陷心肝,血熱風(fēng)動(dòng):證見(jiàn)頭痛目眩,或神昏譫語(yǔ),循衣摸床,唇舌手指震顫,甚則四肢抽搐痙攣,牙宣鼻衄,舌質(zhì)紅,苔薄,脈弦細(xì)而數(shù)。治宜涼血清熱,熄風(fēng)止痙。方選犀角地黃湯合羚羊鉤藤湯加減:水牛角、生地、丹皮、鉤藤、菊花、赤白芍、竹茹、茯神、甘草、羚羊角、地龍。若見(jiàn)大量吐血便血,須配合輸血、輸液及其他止血方法搶救;氣隨血脫汗出肢冷,脈微細(xì)欲絕者,急用獨(dú)參湯以扶元救脫;病至肝腎陰竭,肝風(fēng)內(nèi)動(dòng),見(jiàn)口臭神昏、抽搐者,合用紫雪丹或安宮牛黃丸以鎮(zhèn)痙熄風(fēng),平肝開(kāi)竅?! ?/p>
預(yù)后
本病預(yù)后不佳,多于發(fā)生肝腎綜合征后的3~10天內(nèi)死于肝或腎功能衰竭的各種并發(fā)癥。
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