骨化三醇
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骨化三醇的作用同維生素D3?？诜湛?，3～6小時達(dá)高峰，t1/2約3～6小時，經(jīng)7小時后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續(xù)藥理活性3～5日。應(yīng)用于甲狀旁腺功能低下癥及血液透析患者的腎性營養(yǎng)不良。
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基本資料
藥物名稱：骨化三醇
英文名稱：Rocalirol
藥物別名：羅鈣全
英文別名：Calcitriol
類別：西醫(yī)藥物
藥效學(xué)
本藥是人體內(nèi)維生素D3最重要的代謝活性產(chǎn)物之一，
正常情況下，骨化三醇由它的前體25-羥膽固化醇在腎臟合成。人體每日生理合成的骨化三醇約為0.5-1.0ug。在骨形成活躍時期（例如生長或妊娠期），其合成量也略有增加。骨化三醇能促進(jìn)腸道對鈣的吸收，并且調(diào)節(jié)骨質(zhì)的鈣化。對于嚴(yán)重腎功能衰竭，特別是長期接受血液透析治療的患者，內(nèi)源性骨化三醇的合成明顯減少甚至完全停止。骨化三醇的缺乏對于腎性骨營養(yǎng)不良癥的形成起著關(guān)鍵的作用?！ ?/p>
藥理學(xué)
口服本藥即可恢復(fù)腸道對鈣的正常吸收，糾正低血鈣，緩解肌肉骨骼肌疼痛。而且有助于恢復(fù)或降低過高的血清堿性磷酸酶和甲狀腺素水平。對于手術(shù)后甲狀旁腺功能低下，特發(fā)性甲狀旁腺功能低下和假性甲狀旁腺功能低下，服用本藥可以緩解低血鈣及其臨床癥狀。
至于維生素D依賴性佝僂病，其血清骨化三醇水平極低或為零，由腎臟合成的內(nèi)源性骨化三醇不足，需要本藥作替代治療。對于抗維生素D型佝僂病，雖然長期療效尚未肯定，服用本藥可能有益，某些患者服用后能緩解低血磷癥。對于由新生兒肝炎，膽道閉鎖，胱氨酸病，鈣和維生素D缺乏引起的佝僂病，本藥可提供有效的治療。
對于絕經(jīng)后及老年性骨質(zhì)疏松癥，服用本藥能增加腸道鈣的吸收，提高血清鈣濃度，并減少錐體骨折的發(fā)病率。
藥動力學(xué)
通過給正常人服用H3標(biāo)記和未標(biāo)記的骨化三醇顯示，口服本藥能被人體迅速吸收，3-6hr血漿濃度達(dá)到峰值，服用7hr后尿排鈣明顯增高，雖然本藥的半衰期為3-3.5hr，通過給予每日2次，0.5或1ug的藥物后，所達(dá)到的尿排鈣穩(wěn)定水平，停藥后仍未恢復(fù)至治療前的情況。
但停藥或減量后幾天內(nèi)，血鈣濃度就可恢復(fù)正常，比使用維生素D3或其衍生物的下血鈣恢復(fù)更快?？诜湛欤?-6小時達(dá)高峰，t1/2約3～6小時，經(jīng)7小時后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續(xù)藥理活性3～6日?！ ?/p>
用法用量
成人劑量必須根據(jù)血清鈣的濃度為標(biāo)準(zhǔn)來調(diào)整。
腎性骨營養(yǎng)不良癥（接受血液透析治療的患者）最初劑量為0.25ug/日。1次/日，連服2-4周。對于血清鈣濃度正?；蚱偷幕颊撸?.25ug，每2日1次就足夠了。如果服用2-4周后病人的生化指標(biāo)和臨床癥狀沒有明顯的改善，可每隔2-4周將用量增高0.25ug/日。在這段時間內(nèi)，應(yīng)每周測血鈣至少2次。因為服用本藥后，腸道對鈣的吸收能力增加，所以有些患者可以維持低劑量的鈣劑補充而保證正常的鈣吸收。對于易發(fā)生高血鈣癥的患者，只需補充小劑量的鈣劑或不需補充鈣。 如患者同時使用巴土酸鹽或抗癲癇藥，則必須提高本藥的劑量。絕經(jīng)后及老年性骨質(zhì)疏松癥推薦劑量為0.25ug/次，2次/日。最大劑量可至0.5ug，2次/日。在用藥后第1、第3、第6個月監(jiān)測血鈣及血肌酐。正常者可每隔6個月監(jiān)測。調(diào)整劑量期間，需每周監(jiān)測血鈣。甲狀旁腺功能低減和佝僂病最初劑量是0.25ug，每日清晨服用。如果生化指標(biāo)和臨床癥狀沒有明顯改善，可以每膈2-4周提高藥物用量。
對甲狀旁腺功能低下合并吸收不良的患者，可以增加本藥的用量。一般治療要點：治療初期應(yīng)采用最小劑量。增加用量前必須對血鈣濃度進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。應(yīng)評估患者每日鈣的攝入量，必要時調(diào)整鈣的攝入量。當(dāng)本藥的最佳劑量被確定后，需要每月檢測血鈣濃度。 一旦發(fā)現(xiàn)血鈣超出正常1mg/100mL（正常平均值為9-11mg/100mL），就必須大量減少本藥用量或停藥，直至血鈣水平恢復(fù)正常。停用鈣劑也有助于迅速地恢復(fù)血鈣水平。有時需考慮是否降低飲食鈣的攝入量。出現(xiàn)高血鈣時，必須每日檢測血鈣和血磷的濃度。當(dāng)血鈣濃度恢復(fù)正常后，可繼續(xù)服用本藥，但劑量應(yīng)比以前每天減少0.25ug?！ ?/p>
注意事項
本藥對于腸道，腎臟，骨骼內(nèi)磷的轉(zhuǎn)運也起作用，所以必須根據(jù)血磷濃度來調(diào)整磷結(jié)合劑的用量（血磷的正常濃度：2-5mg/100mL或0.6-1.6毫克分子/L）。當(dāng)高血鈣和高血磷癥同時存在時（血磷>6mg/100mL或1.9毫克分子/L），可能引起軟組織鈣化。通過放射學(xué)檢查能發(fā)現(xiàn)鈣化灶。
對于腎功能正常的患者，長期的高血鈣可能合并血清肌酐的升高。雖然通常這是可逆的，但在這些患者中，預(yù)防可能導(dǎo)致高血鈣的一切因素是非常重要的。腎功能正常的患者服用本藥，需要預(yù)防脫水。應(yīng)當(dāng)保證充足的液體攝入。極少量的角黃素作為賦形劑存在于本藥膠囊的外殼中。有報道它與視網(wǎng)膜上黃色結(jié)晶的沉積有關(guān)，特別是長期服藥后。對妊娠和哺乳的影響本藥的安全性在妊娠或準(zhǔn)備妊娠的婦女中尚未肯定。
因而使用時應(yīng)當(dāng)權(quán)衡療效和可能對母嬰產(chǎn)生的潛在危險。有甲狀旁腺功能低下的孕婦用本藥治療時，妊娠末期應(yīng)加大劑量，哺乳期減少劑量，須嚴(yán)密監(jiān)測血鈣?！ ?/p>
適應(yīng)癥
絕經(jīng)后及老年性骨質(zhì)疏松癥，腎性骨營養(yǎng)不良癥（
慢性腎功能衰竭，特別是進(jìn)行血液透析或腹膜透析的患者），手術(shù)后甲狀旁腺功能低下，特發(fā)性甲狀旁腺功能低下，假性甲狀旁腺功能低下，維生素D依賴性佝僂病，低血磷性抗維生素D型佝僂病。只要用量不超過個體生理需求量，就不會出現(xiàn)副作用。其副作用類似于維生素D3過量的癥狀，即高血鈣癥綜合征或鈣中毒?！ ?/p>
對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療
慢性腎功能不全早期即可發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT），
導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良，造成高轉(zhuǎn)化型腎性骨病。引起SHPT的兩個主要因素是低鈣血癥和骨化三醇［1，25（OH）2D3］的缺乏，補充1，25（OH）2D3（羅鈣全）是目前主要的治療手段，但不同水平iPTH對骨代謝的影響及所造成的病理改變不一致，因而在治療上應(yīng)有所區(qū)別。我院采用不同劑量的羅鈣全對34例SHPT患者進(jìn)行了20周的對照性觀察治療，現(xiàn)將觀察結(jié)果報告如下。
資料與方法：
1.1一般資料：本組所選擇病例有以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～70歲；（2）慢性腎衰竭長期血液透析治療；（3）繼發(fā)甲旁亢，血中全段iPTH水平＞200pg/ml；（4）血鈣＜2.75mmol/L，血磷＜2.26mmol/L；除外嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥、嚴(yán)重感染、藥物過敏患者，以上病例治療前至少2周均未使用過維生素D、鈣劑及鈣磷結(jié)合劑。本組觀察病例共34例，男18例，女16例。
1.2給藥方法：將所選34例患者隨機分成A組、B組、C組3個觀察組，A組7例口服羅鈣全每周2次，每次μg；B組18例，口服羅鈣全每周2次，每次μg；C組9例，每日口服羅鈣全0.25μg。每組各觀察20周。用藥期間若血鈣＞2.75mmol/L或血磷≥2.26mmol/L,或鈣磷結(jié)合率＞70，則首先考慮改用1.25mmol/L［Ca2+］透析液。若無效則考慮劑量減半。
1.3觀察指標(biāo)：于治療前2周內(nèi)測定空腹血iPTH、血鈣、血AKP、血磷各項指標(biāo)，治療開始后每月查iPTH1次。治療開始第4～8周，每2周查血鈣、血AKP、血磷1次,以后每4周測1次。途中部分患者因高鈣血癥或其他原因退出觀察，故治療后第4周、12周、20周的觀察數(shù)目有變化。
1.4統(tǒng)計學(xué)方法：治療前后對比用配對t檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。不同劑量組間療效對比用不配對χ2檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。
2結(jié)果
2.1血iPTH的變化：從表1可以看出，3組治療第4周iPTH均有下降，A組于第12周、20周下降差異有顯著性，B組于4周、12周、20周下降差異均顯著，C組第4周、第12周雖有所下降，但不顯著，第20周下降顯著，用不配對χ2檢驗對照A、B組4周、12周、20周iPTH下降值兩組間差異無顯著性（P＞0.05）。表13組治療各時期iPTH測定結(jié)果（略） 2.2血鈣、血磷、血堿性磷酸酶(AKP)的測定
各組在治療4周后血鈣均有所升高，A、B2組在各時段治療后均較治療前顯著增高，A組各時段增高均值為28%，B組各時段增高均值為19.1%,C組各時段有增高，但不顯著，均值為8.6%。A、B、C3組血磷為下降趨勢，與治療前對比差異無顯著性，也未降至正常范圍。C組于第20周血磷有所升高。
2.2.3AKP的變化：A、B、C3組均有所下降達(dá)正常范圍，且B組各時段均值顯著下降達(dá)到正常范圍。見表2。表2A、B、C3組治療前及治療終點血鈣、血磷、血AKP測定結(jié)果。
2.3不良反應(yīng)：A組有2例在治療4周發(fā)生一過性肝酶(AST)升高，考慮與用藥有關(guān)。B組有2例發(fā)生胃部不適，A組2例、B組1例分別發(fā)生頑固性瘙癢的一過性瘙癢，應(yīng)為高鈣、高磷血癥引起。其他有頭痛、惡心各1例。
3討論：SHPT引起的腎性骨營養(yǎng)不良是慢性腎功能衰竭的常見并發(fā)癥。對于SHPT的藥物治療，一方面要糾正低鈣血癥和高磷血癥，更重要的是使用治療劑量的骨化三醇，既可以提高血鈣又可以降低iPTH，但對高磷血癥無顯著改善作用［1］，本組的觀察治療也證實這一點。從本組的觀察可見，無論是沖擊療法還是每日口服用藥，羅鈣全對繼發(fā)性甲旁亢均有療效，與文獻(xiàn)報道相同［2］。
應(yīng)用羅鈣全治療后，各劑量組血磷均無顯著性下降，提示羅鈣全對降低血磷無顯著作用。B組在治療第4周、12周、20周時AKP均有顯著降低，每天0.25μg組在治療第20周AKP顯著降低，根據(jù)本組病例觀察結(jié)果，有以下4點體會：（1）口服羅鈣全是治療SHPT的有效方法，治療前iPTH200ng/L者則宜采用沖擊療法。（2）兩種劑量的沖擊療法中，每周2次μg與2μg組間對比降低iPTH、糾正低血鈣的療效差異無顯著性，而且每周2次μg的給藥劑量更易產(chǎn)生高鈣血癥，所以沖擊療法以每周2次μg為宜。
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