他扎羅汀
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他扎羅汀是第一個(gè)受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結(jié)合二種維A酸受體（RAR-β；RAR-γ），但不與維A酸X受體（RXR）結(jié)合。臨床安全、有效地用于治療銀屑病、痤瘡，并用于角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，臨床開發(fā)應(yīng)用前景廣闊。
1 名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關(guān)系和代謝
他扎羅?。╰azarotene）即乙炔維A酸（acetylenic retinoid），商品名炔維（中國(guó)重慶華邦），分子式C21H21NO2S。
他扎羅汀的分子以直線狀三鍵取代原單雙鍵多烯鏈，形成堅(jiān)硬的雙芳香基乙炔結(jié)構(gòu)，只能適用于某些維A酸受體，因其沒有異構(gòu)體,不會(huì)引發(fā)潛在的不同維A酸受體的活動(dòng)，該藥在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上將原分子中游離羧酸部分用乙脂前體藥的形式代替，后者在局部效應(yīng)和毒性模型中顯示有較好的治療指數(shù)。結(jié)構(gòu)中引入煙酸，以保證他扎羅汀乙脂迅速代謝成親水性游離酸（他扎羅汀酸）的形式，從而避免藥物在體內(nèi)積蓄及嗜脂性維A酸類藥半衰期長(zhǎng)的問題。將硫原子引入嗜脂環(huán)，以利于分子適當(dāng)?shù)谋?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E%E8%89%B2%E7%B4%A0" title="細(xì)胞色素">細(xì)胞色素同工酶快速代謝成硫的氧化型，即亞砜和砜。這種氧化途徑使藥物在體內(nèi)迅速代謝，活性消失。
2 作用機(jī)制
受體選擇性 他扎羅汀通過活化細(xì)胞核受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄引發(fā)生物學(xué)作用。該藥是前體藥不與維A酸核受體結(jié)合，其活性代謝產(chǎn)物（他扎羅汀酸）與二種維A酸受體(RAR-β，RAR-γ)有高度親合力并激活靶受體，但不與任何維A酸X受體(RXRs)結(jié)合，特殊的受體選擇性使生物學(xué)介導(dǎo)途徑專一，可避免較廣泛的藥理作用而引起的副作用。
對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的作用 活化的他扎羅汀酸—受體復(fù)合物與靶基因啟動(dòng)因子區(qū)域維A酸反應(yīng)素（RARE）結(jié)合，而使之活化直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄（直接作用）；同時(shí)也與核轉(zhuǎn)錄因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6 NF-IL6）結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)（間接作用）這些因子在多種增生和炎癥性疾病中上調(diào)，藥物對(duì)基因直接、間接作用是其抗增生和抗炎癥的主要作用機(jī)理。
治療銀屑病的機(jī)理［5］針對(duì)銀屑病三個(gè)主要發(fā)病因素，他扎羅汀調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，促進(jìn)炎癥消退。具體表現(xiàn)為用藥后下調(diào)細(xì)胞分化標(biāo)志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）從而降低過度分化；明顯抑制細(xì)胞增生標(biāo)志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎癥標(biāo)志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表達(dá)；上調(diào)他扎羅汀誘導(dǎo)基因（TIG-1，2，3）從而發(fā)揮抗增生作用，其中TIG-3［6］是一種新的腫瘤抑制蛋白，有促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化作用。
治療痤瘡的機(jī)理 他扎羅汀治療尋常性痤瘡的基礎(chǔ)原理：
①直接抗炎作用:改善過度角化，抑制白細(xì)胞活性和早期炎癥因子及介質(zhì)的釋放以及免疫調(diào)節(jié)中轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，可做一線藥治療炎癥性痤瘡。
②間接作用［8］:調(diào)節(jié)痤瘡異常角化所致的毛囊皮脂腺導(dǎo)管栓塞，進(jìn)而溶解微粉刺，抑制其發(fā)展成粉刺（非炎癥性痤瘡）。這種內(nèi)環(huán)境的改善不利于痤瘡丙酸桿菌的繁殖，從而減少了化學(xué)趨化因子的釋放和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，防止粉刺破裂成為丘疹或膿皰（炎癥性痤瘡）。
他扎羅汀凝膠在治療銀屑病時(shí)偶有皮膚刺激性，這使許多醫(yī)生仍未將其用于痤瘡的治療［9］，實(shí)際上藥物在不同疾病時(shí)耐受性也有所不同。早期治療銀屑病時(shí)，角質(zhì)層裂隙及微小裂紋增加了藥物透入和刺激傾向，繼續(xù)治療隨皮損改善，刺激性趨于下降（臨床證實(shí)相關(guān)刺激第1，2周達(dá)到最高，隨后下降）。而痤瘡好發(fā)部位具有高密度皮脂腺，皮膚較油潤(rùn)，屏障功能未受損害，對(duì)局部刺激的敏感性較低。1997年FDA準(zhǔn)許0.1%他扎羅汀凝膠用于面部尋常性痤瘡的治療，臨床療效及耐受性觀察顯示：0.1%他扎羅汀凝膠優(yōu)于0.1 %全反式維甲酸（維A酸）凝膠［10］及0.1%阿達(dá)帕林（達(dá)芙文）凝膠［11］。
3 藥代動(dòng)力學(xué)及安全性［1］
藥代動(dòng)力學(xué) 他扎羅汀藥代動(dòng)力學(xué)有三個(gè)特點(diǎn)：①透皮吸收甚少，藥物及其代謝產(chǎn)物低于1%被吸入血液，大部分藥物存留在皮膚產(chǎn)生作用。②藥物在血液中迅速（1.8 min）被脂酶轉(zhuǎn)化為具有活性的他扎羅汀酸，再進(jìn)一步氧化成亞砜、砜以及更極性化的水溶性代謝產(chǎn)物，它們的半衰期為17～18 h。他扎羅汀酸與血漿蛋白的結(jié)合率大于99%，在脂肪中無蓄積。③排泄迅速，體外放射性標(biāo)記顯示，用藥后2～3天尿檢陰性，糞便清除高峰為2～5天，7天藥物已全部清除體外。
3.安全性［2］
他扎羅汀長(zhǎng)期應(yīng)用無口服維A酸類藥物對(duì)血脂、主要臟器、骨骼的副作用，經(jīng)測(cè)試其血漿濃度低于內(nèi)源性維A酸類物質(zhì)及全反式維A酸、達(dá)芙文,無接觸性過敏、光毒性及光變態(tài)反應(yīng)，無致癌及致突變作用。動(dòng)物皮膚試驗(yàn)未見致畸作用,但長(zhǎng)期、大量服用（毒理實(shí)驗(yàn)）可致畸。FDA建議育齡婦女用藥應(yīng)避孕。
他扎羅汀的研究進(jìn)展
三期臨床觀察外用藥可產(chǎn)生輕、中度皮膚刺激作用，如瘙癢、灼熱感、紅斑、脫屑、干燥，這些反應(yīng)與用藥劑量、劑型有關(guān)，不持久，可耐受。為減少局部刺激性，外用藥勿超過體表面積20%，對(duì)生殖器和皺褶部位以0.05%濃度制劑先試用，或以0.05%濃度制劑隔日晚間1次開始，逐步增加至0.1%濃度每晚1次，或選用刺激性較小的霜?jiǎng)?2］。治療痤瘡可用短時(shí)接觸治療［13］，臨床觀察每晚1次用藥30 sec～5 min，治療成功率為64%（0.1%凝膠）。治療銀屑病可用皮質(zhì)類固醇激素類藥物和他扎羅汀凝膠早晚各搽1次［14］。
4 臨床應(yīng)用
4.1 銀屑病
自從1997年FDA準(zhǔn)許0.05%和0.1%他扎羅汀凝膠用于治療輕、中度尋常型斑塊狀銀屑病以來，該藥廣泛用于銀屑病治療。臨床早期觀察660例用凝膠及近期1 303例用霜?jiǎng)┲委熃Y(jié)果顯示［12］：用藥1周見效，4周明顯有效，12周達(dá)峰值。治療成功率：凝膠52%（0.05%）～70%（0.1%），霜?jiǎng)?0%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反應(yīng)平均發(fā)生率凝膠為12.6%，霜?jiǎng)?%；停藥后持續(xù)療效凝膠為8周，霜?jiǎng)?2周。0.1%制劑比0.05%起效迅速，但局部刺激性強(qiáng)，停藥后緩解期低濃度制劑長(zhǎng)于高濃度制劑。提示以高濃度凝膠快速見效，再以低濃度霜?jiǎng)┚S持療效為最佳選擇，或根據(jù)皮損部位、嚴(yán)重程度優(yōu)選相應(yīng)濃度的制劑。
論文他扎羅汀的研究進(jìn)展來自
他扎羅汀凝膠（1次/d）與膚輕松霜?jiǎng)?次/d）外用，在改善銀屑病鱗屑斑塊方面療效相當(dāng)，后者在改善紅斑方面優(yōu)于前者。他扎羅汀與高效及中高效皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合應(yīng)用［14］可增加總體療效，延長(zhǎng)緩解期（單純外用緩解時(shí)間比皮質(zhì)類固醇激素及鈣泊三醇長(zhǎng)），增加了對(duì)鱗屑和紅斑的效力，減輕了局部刺激作用(50%)，減少了皮質(zhì)類固醇激素引起的急性耐受、停藥反跳及皮膚萎縮程度。0.1%凝膠（晚間1次）與0.1%莫米松軟膏（早晨1次）合用可獲得最佳療效及耐受性。該藥與17種藥物配伍性研究顯示：2周后降解最少（小于10%），一般無不良反應(yīng)，不影響其化學(xué)穩(wěn)定性。0.1%凝膠在治療甲銀屑?。?5］中有較好的耐受性，明顯減輕甲剝離。該藥能改善慢性斑塊型銀屑病PUVA光化學(xué)治療效果，0.5%凝膠副反應(yīng)較低，基于他們UVA劑量剩余作用，有助減少PUVA治療中可能的長(zhǎng)期損害。
4.2 痤瘡
他扎羅汀凝膠用于治療面部輕、中度尋常性痤瘡安全、可靠、耐受性好。臨床觀察比較三種0.1%濃度藥物治療痤瘡12周顯示［10,11］：他扎羅汀有效率為78%，達(dá)芙文為52%，維A酸為49%。他扎羅汀可明顯減少非炎癥性和炎癥性皮損，在暫短的局部刺激反應(yīng)方面，達(dá)芙文小于他扎羅汀，后者又小于維A酸。他扎羅汀凝膠與克林霉素洗劑聯(lián)合應(yīng)用［16］，有效率優(yōu)于單用他扎羅汀凝膠治療；在減輕炎癥方面，他扎羅汀和紅霉素／過氧化苯甲酰凝膠聯(lián)合使用，療效明顯優(yōu)于其他配方。雖然他扎羅汀加克林霉素或他扎羅汀加紅霉素過氧化苯甲酰的聯(lián)合使用能減輕其單一治療的副作用，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯差異；在減輕非炎癥皮損方面，他扎羅汀凝膠單一治療優(yōu)于上述任何聯(lián)合用藥方案。提示優(yōu)化方案為：非炎癥性痤瘡首選他扎羅汀單一治療；炎癥性痤瘡聯(lián)合用藥。
4.3 角化異常性疾?。?］
他扎羅汀凝膠可有效治療、改善角化過度、異常性疾病，如：毛囊角化病、融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病、層板狀魚鱗病、尋常性魚鱗病、黑棘皮病等。
近年有報(bào)道他扎羅汀用于脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤瘡樣皮炎、嗜酸細(xì)胞性毛囊炎、老年粉刺、小棘毛壅癥；粉刺痣、線狀疣狀痣、疣狀角化不良瘤；硬化性萎縮性苔蘚、扁平苔蘚、口腔肥厚型扁平苔蘚［17］。
4.5 日光性損傷［18］
24周臨床實(shí)驗(yàn)采用0.1%他扎羅汀霜?jiǎng)?次/d治療563例面部日光性損傷，包括：細(xì)皺紋、斑狀色素沉著、著色斑、彈性纖維變性、毛孔增大、不規(guī)則色素脫失、觸摸粗糙、皮紋增粗、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及光線性角化病。結(jié)果顯示明顯減輕上述多種體征，總治療成功率為50%，他扎羅汀酸血漿水平低于內(nèi)源性維A酸標(biāo)準(zhǔn)。
免疫缺陷（AIDS）、應(yīng)用免疫抑制劑（器官移植），增加了產(chǎn)生皮膚癌前期病變(日光性角化、Bowen病)［19］的危險(xiǎn)性。應(yīng)適當(dāng)防護(hù)皮膚的紫外線照射，嚴(yán)密觀察，早期發(fā)現(xiàn)潛在的惡變損害。維A酸類藥物（維A酸、他扎羅汀、達(dá)芙文）及5-Fu 霜已廣泛應(yīng)用于治療癌前期病變，效果尚不肯定。FDA已準(zhǔn)許應(yīng)用口服倍克洛?。╞exarotene：RXR seletive retinoid）治療各期的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)(MF，Sezary綜合征)［20］，口服劑量在300mg/m（2）/d，總體治療反應(yīng)率可達(dá)48%。局部皮損外用凝膠，同時(shí)結(jié)合系統(tǒng)檢測(cè)及系統(tǒng)治療。
5 展望
他扎羅汀的研究進(jìn)展
維A酸類藥物未來研究的基本策略是要解決新類似物的受體亞型及功能選擇性問題，隨著分子水平研究的進(jìn)展，新一代具有受體選擇性（RAR相對(duì)RXR和RAR亞型）和功能選擇性（激動(dòng)劑和拮抗劑，正性和負(fù)性基因調(diào)節(jié)因子）的維A酸類藥物會(huì)得到進(jìn)一步發(fā)展，適用于獨(dú)特疾病的應(yīng)用并改善治療指征。多種受體—功能選擇性維A酸類藥物的發(fā)展會(huì)在治療銀屑病、痤瘡，毛囊皮脂腺、丘疹鱗屑性、光線性皮膚病，腫瘤，Kaposi肉瘤，CTCL方面起到重要作用。他扎羅汀與鹵倍他索、鈣泊三醇、焦油類等聯(lián)合用藥時(shí)，變化性及穩(wěn)定性研究尚未成熟，有待發(fā)展。開拓本藥新的適應(yīng)癥、最佳聯(lián)合治療方案是臨床醫(yī)生需要努力的方向。
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