神經(jīng)生長(zhǎng)因子
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神經(jīng)生長(zhǎng)因子 nerve growth factor 略稱(chēng)NGF。在將小鼠肉瘤180移植于3日齡雞胚體壁時(shí)，與移植片連接的脊髓感覺(jué)神經(jīng)節(jié)及交感神經(jīng)節(jié)增大20％—40％，基于比克爾（E.D.Bueker，1948）的這一發(fā)現(xiàn)，科恩（S.Cohen，1954）等從小鼠肉瘤180和37中成功地分離出具有同一活性的核蛋白質(zhì)，以后從蛇毒中分離出具有千倍活性（Cohen，R.Levi-Montalcini，1956）和從小鼠顎下腺分離出具有萬(wàn)倍活性的蛋白質(zhì)（Cohen，1960），這種蛋白質(zhì)被稱(chēng)為神經(jīng)生長(zhǎng)因子。科恩等認(rèn)為，其有效成分是分子量約為2.2萬(wàn)的蛋白質(zhì)，由兩個(gè)亞單位構(gòu)成的二合體或多合體顯有活性。另一方面，瓦恩（S.Varon，1967）認(rèn)為，活性成分是分子量約為14萬(wàn)的蛋白質(zhì)，具有分子量約為3萬(wàn)的α、β、γ三種亞單位，僅β表現(xiàn)有NGF活性。將精制的NGF注射于雞胚或初生小鼠，則發(fā)育中的感覺(jué)和交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂頻率增高，細(xì)胞數(shù)增加，神經(jīng)節(jié)體積顯著增大。將兔的NGF抗血清注射于懷孕小鼠或初生小鼠等哺乳類(lèi)，則生出來(lái)的幼體及實(shí)驗(yàn)個(gè)體的交感神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)選擇性的壞死（免疫去交感）。對(duì)于培養(yǎng)中的神經(jīng)節(jié)，其促進(jìn)纖維生長(zhǎng)和再生效果也是顯著的，例如對(duì)7日齡的雞胚分離的感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的培養(yǎng)，若向培養(yǎng)液中加NGF（0.01毫克/毫升），則在24小時(shí)內(nèi)在神經(jīng)節(jié)周?chē)纯梢?jiàn)到神經(jīng)纖維呈旺盛的放射狀伸長(zhǎng)（暈圈效應(yīng)），這種現(xiàn)象可被用于鑒定NGF的效果。NGF含于馬、豬的顎下腺和小鼠肉瘤、小鼠胚胎及成體的交感神經(jīng)細(xì)胞、小鼠尿和唾液、雞胚的多種器官和一切哺乳類(lèi)的血清中。
神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究最為透徹的，具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生長(zhǎng)雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，它對(duì)中樞及周?chē)窠?jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。NGF包含α、β、γ三個(gè)亞單位，活性區(qū)是β亞單位， 由兩個(gè)118個(gè)氨基酸組成的單鏈通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合而成的二聚體，與人體NGF的結(jié)構(gòu)具有高度的同源性，生物效應(yīng)也無(wú)明顯的種間特異性。
αNGF亞基 功能尚不清楚（紅色）
γ亞基 具有蛋白酶活性（綠 色）
β亞基 具有生物活性的NGF（藍(lán)色）
2．研究歷程
1953年 意大利科學(xué)家Levi-Montalcini發(fā)現(xiàn)了NGF。
1960年 美國(guó)科學(xué)家Cohen提取純化NGF，證明其生物活性。
1970年 Cohen證明NGF是個(gè)復(fù)合蛋白。
1984年 NGF的研究重點(diǎn)從周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)拓展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，乃至非神經(jīng)系統(tǒng)。
1986年 Montalcini和Cohen因?qū)GF研究的杰出而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
90年代 國(guó)內(nèi)外多家制藥公司和藥物研究機(jī)構(gòu)相繼開(kāi)始進(jìn)行NGF開(kāi)發(fā)研究。
2001年 北京圣日醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司第一個(gè)獲得中國(guó)SDA頒發(fā)NGF新藥證書(shū)。
2002年 武漢海特生物制藥股份有限公司和北京圣日合作開(kāi)始了NGF產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
2003年1月6日 世界上第一個(gè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子——金路捷在武漢海特上市?！ ?/p>
3．NGF在機(jī)體中的分布
NGF在人體內(nèi)主要分布于腦、神經(jīng)節(jié)、虹膜、心臟、脾、胎盤(pán)等組織及成纖維細(xì)胞、平滑肌、骨骼肌、膠質(zhì)細(xì)胞、雪旺氏細(xì)胞等。
4．制備來(lái)源
（1）雄性小鼠頜下腺 ：與人類(lèi)NGF有90%同源性
（2）牛精漿
（3）蛇毒
（4）豚鼠前列腺
5．理化特性
（1）7s NGF：分子量接近140kD，沉降系數(shù)為7s的復(fù)合物．它由α，β，γ三個(gè)亞單位和鋅離子構(gòu)成。其生物活性位于β亞單位。β亞單位是2條由118個(gè)氨基酸組成的單鏈，通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合而成的二聚體。
（2）2.5s NGF：分子量13～14kD，沉降系數(shù)為 2.5s。其結(jié)構(gòu)與β亞基基本相同。故又稱(chēng)β-NGF?！ ?/p>
6．受體分類(lèi)
（1）膜受體：
低親和力受體：快NGF受體，跨膜糖蛋白，分細(xì)胞外部分、跨膜連接區(qū)、胞漿部分，具有G蛋白偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。
高親和力受體：慢NGF受體，跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性。
（2）核受體
7．受體存在的部位
外周神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)元、感覺(jué)神經(jīng)元。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：膽堿能神經(jīng)元、腎上腺素能神經(jīng)元、肽能神經(jīng)元、脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、中腦三叉核神經(jīng)元、視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞、小腦部分神經(jīng)元?！ ?/p>
8．神經(jīng)生長(zhǎng)因子的作用機(jī)理
NGF與受體結(jié)合，通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制產(chǎn)生內(nèi)在化，形成由軸膜包繞、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，經(jīng)軸突沿微管逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體，經(jīng)酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇鈣、內(nèi)源性環(huán)腺苷酸等第二信使體系的轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)靶細(xì)胞的某些結(jié)構(gòu)或功能蛋白基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控而發(fā)揮其生物效應(yīng)?！ ?/p>
9．NGF 生物效應(yīng)
發(fā)育期
誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長(zhǎng)
刺激胞體和樹(shù)突的發(fā)育
增加神經(jīng)纖維支配區(qū)的密度
促進(jìn)神經(jīng)元的分化發(fā)育
能使感覺(jué)神經(jīng)，交感神經(jīng)節(jié)數(shù)目增加，體積增大，纖維延長(zhǎng)
NGF和NGF受體的水平和分布都明顯減少,主要效應(yīng)神經(jīng)對(duì)NGF的依賴性也顯著降低,只有部分交感神經(jīng)元仍需依賴NGF存活。
NGF受體增加,反映在損傷修復(fù)過(guò)程中對(duì)NGF的
需求。
靶區(qū)NGF的水平也明顯升高?！ ?/p>
10. 神經(jīng)生長(zhǎng)因子的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用
在胚胎發(fā)育的一定時(shí)期內(nèi)，NGF為效應(yīng)神經(jīng)元生存所必須。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，如果培養(yǎng)液中不加NGF，神經(jīng)細(xì)胞即不能長(zhǎng)出軸突，也不能存活。NGF及其受體也廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由海馬和腦皮質(zhì)產(chǎn)生的NGF可通過(guò)膽堿能神經(jīng)逆行運(yùn)輸至前腦基底核，維持膽堿能神經(jīng)元的存活和功能。在胚胎發(fā)育早期，中樞NGF的含量決定膽堿能神經(jīng)的密度。在無(wú)膽堿能神經(jīng)支配的小腦區(qū)和下丘腦，NGF含量也較高，表明除膽堿能神經(jīng)外，NGF對(duì)其他類(lèi)神經(jīng)元也有營(yíng)養(yǎng)作用。
11. 神經(jīng)生長(zhǎng)因子的神經(jīng)保護(hù)作用
當(dāng)NGF的效應(yīng)神經(jīng)元受到損傷時(shí)，例如切斷軸突、藥物損害，甚至缺血、缺氧等，神經(jīng)元將發(fā)生一系列的病理改變，包括死亡，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)NGF通過(guò)：
（1）抑制毒性氨基酸的釋放；
（2）抑制鈣離子超載；
（3）抑制超氧自由基的釋放
（4）抑制細(xì)胞凋亡等機(jī)制而明顯減輕或防止這些繼發(fā)性病理?yè)p害的發(fā)生?！ ?/p>
12. 神經(jīng)生長(zhǎng)因子的促神經(jīng)生長(zhǎng)作用
如上所述，在切斷軸突后給予NGF將減少某些神經(jīng)元的變性與死亡，無(wú)疑這將有助于提高軸突再生的可能性。同時(shí)它還影響軸突再生開(kāi)始的時(shí)間和參與再生的神經(jīng)元數(shù)目以及再生神經(jīng)的質(zhì)量和速度?！ ?/p>
13. 神經(jīng)生長(zhǎng)因子在神經(jīng)系統(tǒng)以外的作用
? NGF的非神經(jīng)系統(tǒng)作用主要表現(xiàn)在影響免疫細(xì)胞的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能。神經(jīng)生長(zhǎng)因子不但調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能，而且也是一種免疫調(diào)節(jié)因子。
? NGF促進(jìn)創(chuàng)口組織的修復(fù)反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)口愈合。
14.目前國(guó)內(nèi)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子的醫(yī)藥產(chǎn)品
目前國(guó)內(nèi)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子的醫(yī)藥產(chǎn)品主要有以下三個(gè)：蘇肽生、金路捷和恩經(jīng)復(fù)
蘇肽生
【主要成分】 本品主要成分系從小鼠頜下腺中提取的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，是一種分子量為26.5KD的生物活性蛋白。
【適 應(yīng) 癥】 本品具有促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)的作用，用于治療視神經(jīng)損傷在各科的應(yīng)用舉例如下：
1、眼科：急性和遷延性視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、角膜損傷；視神經(jīng)炎；神經(jīng)性角膜炎；過(guò)敏性結(jié)膜炎；視網(wǎng)膜脫離；弱視；視神經(jīng)萎縮；糖尿病性視網(wǎng)膜病變；手術(shù)或變性損傷；青光眼；角膜潰瘍等。
2、神經(jīng)外科：腦、脊髓損傷；脊髓移植。
3、骨科：四肢神經(jīng)損傷；坐骨神經(jīng)損傷；坐骨神經(jīng)痛；多發(fā)性神經(jīng)炎；椎間盤(pán)痛；神經(jīng)斷裂及退行性病變。
4、神經(jīng)內(nèi)科：急性腦血管（腦梗塞、腦出血）性中樞神經(jīng)損傷；腦萎縮；帕金森病；癡呆；癲癇；神經(jīng)衰弱；神經(jīng)性頭痛；重癥肌無(wú)力；多發(fā)性硬化；杭廷頓舞蹈癥等疾病。
5、兒科：新生兒缺血缺氧性腦病；小兒腦癱；腦炎后遺癥。
【用法用量】
1.臨用前每瓶注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子用ml氯化鈉注射液（或滅菌注射用水）溶解。
2．肌肉注射，每次ug，一日1次，3-6周為一個(gè)療程。
臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有注射部位局部疼痛，偶見(jiàn)蕁麻疹。
【規(guī) 格】
30ug（生物學(xué)活性≧15000AU）/瓶
【貯 藏】
于2-8℃避光保存。
金路捷
通用名： 注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子
［主要成分］
本品主要成分系從小鼠頜下腺中提取純化的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mNGF)，沉降系數(shù)2.5S,分子量13.5KD,純度≥98％，比活性≥22.5萬(wàn)AU/mg蛋白。成品含5％苷露醇和0.1%人血蛋白作保護(hù)劑。
［性 狀］
本品為白色凍干疏松體。按瓶標(biāo)示量后溶液應(yīng)為無(wú)色澄明液體，不應(yīng)有異物、渾濁和沉淀。
［藥理作用］
大鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明：本品可改善由己二酮和丙烯酰胺造成的大鼠中毒性周?chē)窠?jīng)病所致的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，縮短神經(jīng)－肌肉動(dòng)作電位潛伏期，并提高神經(jīng)－肌肉動(dòng)作電位幅度。組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明，本品有減輕動(dòng)物脛神經(jīng)的髓鞘腫脹發(fā)生率和降低變性脛神經(jīng)纖維數(shù)量等作用。以上結(jié)果提示本品可能有促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的作用。
［臨床應(yīng)用］
正己烷中毒性周?chē)窠?jīng)病。
1）周?chē)窠?jīng)損傷與周?chē)窠?jīng)病。如視神經(jīng)損傷、神經(jīng)離斷傷、正己烷中毒等
2）顱腦外傷
4）脊髓損傷
5）新生兒缺血缺氧性腦病、小兒腦癱
大量文獻(xiàn)證實(shí)金路捷（NGF）已用于治療以上疾病。
［用法用量］
本品用2ml注射用水溶解，肌肉注射，一天一次，每次支規(guī)格20ug（≥9000AU）/支，四周為一療程，可遵醫(yī)囑多療程連續(xù)給藥。兒童用藥請(qǐng)遵醫(yī)囑。（用法與用量請(qǐng)遵醫(yī)囑）
［不良反應(yīng)］
1.無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)有肝，腎，心臟等功能損害。
2. 用藥后常見(jiàn)注射部位痛或注射側(cè)下肢疼痛，一般無(wú)須處理。個(gè)別癥狀較重者，口服鎮(zhèn)痛劑即可緩解
3．偶見(jiàn)其他癥狀（如頭暈、失眠），發(fā)生率與安慰劑組比較無(wú)顯著差別?！?/p>
［禁 忌］
對(duì)本品過(guò)敏者禁用?！?/p>
［注意事項(xiàng)］
1、過(guò)敏體質(zhì)者慎用；
2、本品加注射用水震蕩后即可完全溶解，如有不溶的沉淀、混濁或絮狀物時(shí)不可使用；
3、使用前應(yīng)仔細(xì)檢查藥瓶，如有裂縫活破損等異常情況不可使用。
4、用藥過(guò)程中，如有任何不適應(yīng)癥狀及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系詢問(wèn)。
［孕婦劑哺乳期婦女用藥］
本品對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有促進(jìn)生長(zhǎng)、發(fā)育的作用，建議孕婦劑哺乳期婦女慎用。
［規(guī) 格］
每支生物活性大于等于9000AU，含mNGF20ug。
［貯 藏］
2～8℃避光保存。
恩經(jīng)復(fù)
通用名：注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子
主要組成】 本品主要成分系從小鼠頜下腺提取的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（mNGF），沉降系數(shù)2.5g，分子量13.5Kd，純度≥98%，比活性≥5.0×105AU/mg蛋白，成品中含5%甘露醇和1%人血白蛋白作保護(hù)劑。
【性狀】
本品為白色凍干疏松體。按瓶標(biāo)示量溶解后溶液為無(wú)色澄明液體，不應(yīng)有異物，混濁和沉淀。
【藥理毒理】
藥理作用： 大鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明：本品可改善由己二酮和丙烯胺造成的大鼠中毒性周?chē)窠?jīng)病所致的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，縮短神經(jīng)-肌肉動(dòng)作電位潛伏期，并提高神經(jīng)-肌肉動(dòng)作電位幅度。組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明，本品有減輕動(dòng)物脛神經(jīng)的髓鞘腫脹發(fā)生率和降低變性脛神經(jīng)纖維數(shù)量等作用。以上結(jié)果提示本品可能有促進(jìn)損傷神經(jīng)恢復(fù)的作用。
毒理研究： 重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)結(jié)果表明：1）Wistar大鼠肌注本品劑量分別為30μg/kg、60μg/kg和120μg/kg，連續(xù)給藥12周，僅見(jiàn)120μg/kg劑量組的動(dòng)物在給藥28天后出現(xiàn)食欲減低，體重增長(zhǎng)延緩，活動(dòng)減少等。2）雜種犬肌注本品高劑量為17.8μg/kg，連續(xù)給藥60天后，動(dòng)物未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。 上海種小鼠的一般生殖毒性、致畸敏感期和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明：劑量在高達(dá)200μg/kg時(shí)，對(duì)動(dòng)物的生育力、胚胎器官形成及時(shí)F1代仔鼠的發(fā)育無(wú)明顯的影響。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
目前尚無(wú)人體藥代動(dòng)力學(xué)資料。
正己烷中毒性周?chē)窠?jīng)病。
【用法用量】
本品用2ml注射用水溶解，肌肉注射。一天1次，每次支，4周為一療程，根據(jù)病情經(jīng)重可遵醫(yī)囑多療程連續(xù)給藥。
【不良反應(yīng)】
1．無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)有肝、腎、心臟等功能損害。 2．用藥后常見(jiàn)注射部位痛或注射側(cè)下肢疼痛（發(fā)生率分別為85%和29%），一般不需處理。 個(gè)別癥狀較重者，口服鎮(zhèn)痛劑即可緩解。
3．偶見(jiàn)其它癥狀（如頭暈、失眠等），發(fā)生率與安慰劑組比較無(wú)明顯差別。
【禁忌癥】
對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1．過(guò)敏體質(zhì)者慎用。
2．本品加注射用水振蕩后即可完全溶解，如有不溶的沉淀、混濁或絮狀物時(shí)不可使用。
3．使用前應(yīng)仔細(xì)檢查藥瓶，如有裂縫或破損等異常情況時(shí)不可使用。
4．用藥過(guò)程中，如有任何不適癥狀及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系詢問(wèn)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
本品對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有促進(jìn)生長(zhǎng)、發(fā)育的作用，建議孕婦及哺乳期婦女慎用。
【兒童用藥】
因目前尚沒(méi)有兒童應(yīng)用本品的資料，故兒童用藥請(qǐng)遵醫(yī)囑。
【老年患者用藥】
尚不明確。
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