青霉素類藥物

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青霉素類藥物的概念很廣泛，包括天然青霉素和部分合成青霉素。從1928年發(fā)現(xiàn)青霉素到現(xiàn)在,已經(jīng)過去了80多年,青霉素家族已經(jīng)很龐大。青霉素類藥物目前仍為治療許多革蘭陽(yáng)性菌感染的重要藥物。

青霉素G分子結(jié)構(gòu)式

歷史

弗萊明，A.

1928年英國(guó)倫敦大學(xué)圣瑪莉醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)屬倫敦帝國(guó)學(xué)院）細(xì)菌學(xué)教授弗萊明在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)青霉菌具有殺菌作用，1938年由麻省理工學(xué)院的錢恩（Earnest Chain, 1906-1979）、弗洛里（Howard Florey, 1898-1968）及希特利（Norman Heatley, 1911-2004）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)提煉出來。弗萊明因此與錢恩和弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

第二次世界大戰(zhàn)促使青霉素大量生產(chǎn)。

青霉素是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。它的研制成功大大增強(qiáng)了人類抵抗細(xì)菌性感染的能力，帶動(dòng)了抗生素家族的誕生。

1953年5月，中國(guó)第一批國(guó)產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國(guó)生產(chǎn)抗生素的歷史。截至2001年年底，中國(guó)的青霉素年產(chǎn)量已占世界青霉素年總產(chǎn)量的60%，居世界首位。

常說的青霉素有廣義青霉素和狹義青霉素之分。廣義青霉素是指青霉素類藥物，包括天然青霉素和部分合成青霉素；狹義的青霉素是指天然發(fā)現(xiàn)的6中青霉素，包括青霉素G、青霉素F等，但目前只有青霉素G常用，其他的因?yàn)榀熜А⒏弊饔玫仍驇缀醪挥?。所以一般說的狹義青霉素都是指青霉素G。

作用機(jī)理

青霉素之所以具有強(qiáng)大的抗菌作用是由于青霉素與細(xì)菌細(xì)胞壁可以發(fā)生作用。黏肽是細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，也是細(xì)菌細(xì)胞壁中最堅(jiān)硬的一層。它的存在可以維持細(xì)菌細(xì)胞的外形，保持其細(xì)胞壁的通透性。青霉素的結(jié)構(gòu)同黏肽的末端結(jié)構(gòu)丙氨酰丙氨酸相似，其可以取代丙氨酰丙氨酸與酶的活性中心結(jié)合，從而使組成黏肽的多肽不能交聯(lián)形成網(wǎng)狀的黏肽，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁不能形成，從而使細(xì)菌被溶解而死亡。而人類的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，只有細(xì)胞膜，所以人類細(xì)胞受青霉素的影響很小。

作用特點(diǎn)

青霉素類抗生素是β-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱，由于β-內(nèi)酰胺類作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，而人類細(xì)胞只有細(xì)胞膜無細(xì)胞壁，故對(duì)人類的毒性較小，除能引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)外，在一般用量下，其毒性不甚明顯，但它不能耐受耐藥菌株（如耐藥金葡）所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時(shí)，也要仔細(xì)計(jì)算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。

青霉素內(nèi)服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快，15—30min達(dá)血藥峰濃度。青霉素在體內(nèi)半衰期較短，主要以原形從尿中排出。

青霉素分類

分類	代表藥品
天然青霉素類	青霉素、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V
耐青霉素酶青霉素類	甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林
廣譜青霉素類	氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林
抗假單胞菌青霉素類	羧芐西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、磺芐西林、阿帕西林
抗G-桿菌青霉素類	美西林、匹美西林、替莫西林

適應(yīng)證

青霉素G

青霉素適用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、對(duì)青霉素敏感（不產(chǎn)青霉素酶）金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌所致的感染，包括敗血癥、肺炎、腦膜炎、咽炎、扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒等，也可用于治療草綠色鏈球菌和腸球菌心內(nèi)膜炎，以及破傷風(fēng)、氣性壞疽、炭疽、白喉、流行性腦脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬熱、梅毒、淋病、雅司、回歸熱、鉤端螺旋體病、奮森咽峽炎、放線菌病等。青霉素尚可用于風(fēng)濕性心臟病或先天性心臟病患者進(jìn)行某些操作或手術(shù)時(shí)，預(yù)防心內(nèi)膜炎發(fā)生。

普魯卡因青霉素的抗菌譜與青霉素基本相同，供肌注，對(duì)敏感細(xì)菌的有效濃度可持續(xù)24小時(shí)。適用于敏感細(xì)菌所致的輕癥感染。

芐星青霉素的抗菌譜與青霉素相仿，本藥為長(zhǎng)效制劑，肌注120萬單位后血中低濃度可維持4周。本藥可用于治療溶血性鏈球菌咽炎及扁桃體炎，預(yù)防溶血性鏈球菌感染引起的風(fēng)濕熱；本藥亦可用于治療梅毒。

青霉素V對(duì)酸穩(wěn)定，可口服。抗菌作用較青霉素為差，適用于敏感革蘭陽(yáng)性球菌引起的輕癥感染。

耐青霉素酶青霉素類

耐青霉素酶青霉素類藥物抗菌譜與青霉素相仿，但抗菌作用較差，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定；因產(chǎn)酶而對(duì)青霉素耐藥的葡萄球菌對(duì)本類藥物敏感，但甲氧西林耐藥葡萄球菌對(duì)本類藥物耐藥。主要適用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌（甲氧西林耐藥者除外）感染，如敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、軟組織感染等；也可用于溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌與耐青霉素葡萄球菌的混合感染。單純肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌或青霉素敏感葡萄球菌感染則不宜采用。

廣譜青霉素類

氨芐西林與阿莫西林的抗菌譜較青霉素為廣，對(duì)部分革蘭陰性桿菌（如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌）亦具抗菌活性。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌作用與青霉素相仿。本類藥物適用于敏感細(xì)菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等。氨芐西林為腸球菌感染的首選用藥。

哌拉西林、阿洛西林和美洛西林對(duì)革蘭陰性桿菌的抗菌譜較氨芐西林為廣，抗菌作用也增強(qiáng)。除對(duì)部分腸桿菌科細(xì)菌外，對(duì)銅綠假單胞菌亦有良好抗菌作用；適用于腸桿菌科細(xì)菌及銅綠假單胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等。

本類藥物均可為細(xì)菌產(chǎn)生的青霉素酶水解失活。

不良反應(yīng)

青霉素類抗生素的毒性很小，是化療指數(shù)最大的抗生素，但其青霉素類抗生素常見的過敏反應(yīng)在各種藥物中居首位，發(fā)生率最高可達(dá)5%～10%。為皮膚反應(yīng)，表現(xiàn)皮疹、血管性水腫，最嚴(yán)重者為過敏性休克，多在注射后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，癥狀為呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷、肢體強(qiáng)直，最后驚厥，搶救不及時(shí)可造成死亡。各種給藥途徑或應(yīng)用各種制劑都能引起過敏性休克，但以注射用藥的發(fā)生率最高。過敏反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量大小無關(guān)。對(duì)本品高度過敏者，雖極微量亦能引起休克。注入鞘內(nèi)可致癲癇樣發(fā)作。大劑量長(zhǎng)時(shí)間注射對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停藥或降低劑量可以恢復(fù)。

使用本品必須先做皮內(nèi)試驗(yàn)。青霉素過敏試驗(yàn)包括皮膚試驗(yàn)方法（簡(jiǎn)稱青霉素皮試）及體外試驗(yàn)方法，其中以皮內(nèi)注射較準(zhǔn)確。皮試本身也有一定的危險(xiǎn)性，約有25％的過敏性休克死亡的病人死于皮試。所以皮試或注射給藥時(shí)都應(yīng)作好充分的搶救準(zhǔn)備。在換用不同批號(hào)青霉素時(shí)，也需重作皮試。注射液、皮試液均不穩(wěn)定，以新鮮配制為佳。而且由于自腎排泄，腎功能不良者，劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。此外，局部應(yīng)用致敏機(jī)會(huì)多，且細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，故不提倡。

耐藥

參看:耐藥
由于青霉素的藥效高、毒副作用小且價(jià)格便宜，成為人們殺菌治病的首選藥物。然而近年來隨著青霉素的使用，青霉素給藥量在逐漸增加。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因是細(xì)菌對(duì)青霉素出現(xiàn)了耐藥性。細(xì)菌對(duì)青霉素的耐藥性主要表現(xiàn)在以下3個(gè)方面：

改變菌體外膜的通透性，減少菌體內(nèi)藥物的蓄積；
改變菌體內(nèi)青霉素結(jié)合蛋白與藥物的親合力，使菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白參與細(xì)菌的正常分裂繁殖活動(dòng)受到抑制；
細(xì)菌產(chǎn)生β2內(nèi)酰胺酶,能夠水解青霉素使青霉素失活。

由于細(xì)菌耐藥性的存在，青霉素用量正在增加，而且越來越多的菌種已經(jīng)開始產(chǎn)生耐藥性。部分菌種如金黃色葡萄球菌的耐藥率已經(jīng)超過了90%。如果耐藥菌種繼續(xù)成長(zhǎng)和增多，也許有一天青霉素和眾多抗生素都將失效，而我們面對(duì)細(xì)菌將無藥可用。因此要堅(jiān)決杜絕濫用青霉素和其他抗生素的行為。

注意事項(xiàng)

無論采用何種給藥途徑，用青霉素類藥物前必須詳細(xì)詢問患者有無青霉素類過敏史、其他藥物過敏史及過敏性疾病史，并須先做青霉素皮膚試驗(yàn)。
過敏性休克一旦發(fā)生，必須就地?fù)尵?，并立即給病人注射腎上腺素，并給予吸氧、應(yīng)用升壓藥、腎上腺皮質(zhì)激素等抗休克治療。
嬰兒、肝、腎功能減退者慎用，妊娠末期產(chǎn)婦慎用，哺乳期婦女忌用。
全身應(yīng)用大劑量青霉素可引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（青霉素腦病），此反應(yīng)易出現(xiàn)于老年和腎功能減退患者。
青霉素不用于鞘內(nèi)注射。
青霉素鉀鹽不可快速靜脈注射。
本類藥物在堿性溶液中易失活。
青霉素在干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，一旦溶解即不斷分解。其溶液放置的時(shí)間越長(zhǎng)，分解也越多，且致敏物質(zhì)也不斷增加。因此要“現(xiàn)配現(xiàn)用”，不宜溶解后存放，以保證藥效，減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。
每日一次靜滴給藥方法并不可取。因?yàn)楫?dāng)停止滴入后，體內(nèi)藥物迅速消除，待第二天給藥，因間隔時(shí)間過長(zhǎng)，細(xì)菌又大量繁殖。

配伍禁忌

青霉素類藥物是臨床最常用的抗生素之一，在嚴(yán)重感染或危重病的搶救中，常與其他藥物配合使用，因此應(yīng)注意配伍禁忌。

不可與大環(huán)內(nèi)脂類抗生素如紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素等合用。因?yàn)榧t霉素等是快效抑菌劑，當(dāng)服用紅霉素等藥物后，細(xì)菌生長(zhǎng)受到抑制，使青霉素?zé)o法發(fā)揮殺菌作用，從而降低藥效。
不可與堿性藥物合用。如在含青霉素的溶液中加入氨茶堿、碳酸氫鈉或磺胺嘧啶鈉等，可使混合液的pH＞8，青霉素可因此失去活性。
青霉素在偏酸性的葡萄糖輸液中不穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間靜滴過程中會(huì)發(fā)生分解，不僅療效下降，而且更易引起過敏反應(yīng)。因此青霉素應(yīng)盡量用生理鹽水配制滴注，且滴注時(shí)間不可過長(zhǎng)。
在搶救感染性休克時(shí)，不宜與阿拉明或新福林混合靜滴。因?yàn)榘⒗髋c青霉素G可起化學(xué)反應(yīng)，生成酒石酸鉀（鈉），影響兩者的效價(jià)；新福林與青霉素G鉀（鈉），可生成氯化鉀（鈉），使兩者效價(jià)均降低。
不可與維生素C混合靜滴。因?yàn)榫S生素C具有較強(qiáng)的還原性，可使青霉素分解破壞，且維生素C注射液中的每一種成分，都能影響氨苯青霉素的穩(wěn)定性，使其降效或失效。
不可與含醇的藥物合用，如氫化可的松、氯霉素等均以乙醇為溶媒，乙醇能加速β-內(nèi)醚胺環(huán)水解，而使青霉素降效。
青霉素與酚妥拉明、去甲腎上腺素、阿托品、撲爾敏、輔酶A、細(xì)胞色素C、維生素B6、催產(chǎn)素、利血平、苯妥英鈉、氯丙臻、異丙臻等藥混合后，可發(fā)生沉淀、混濁或變色，應(yīng)禁忌混合靜滴。