替加環(huán)素
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替加環(huán)素是一種新型的廣譜活性的靜脈注射用抗生素，對(duì)有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性，替加環(huán)素屬于四環(huán)素類(lèi)，是米諾環(huán)素的衍生物，也是第1個(gè)上市的甘氨酸環(huán)素。替加環(huán)素是迄今為止抗菌譜最廣、日推薦應(yīng)用劑量最小的抗生素，它的出現(xiàn)無(wú)疑給抗感染治療帶來(lái)了新的希望，特別是針對(duì)某些多藥耐藥細(xì)菌將發(fā)揮出其他抗感染藥物不可替代的作用。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2005年6月批準(zhǔn)上市的新藥。
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作用機(jī)制
替加環(huán)素屬于新一類(lèi)抗生素，是已知甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素的一個(gè)新類(lèi)。甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素制劑是美滿(mǎn)霉素（米諾環(huán)素）的衍生物。四環(huán)素類(lèi)藥物的作用機(jī)制是，與30S核糖體A位結(jié)合，阻止氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA進(jìn)入核糖體，從而阻止了氨基酸殘基形成肽鏈。甘氨酰環(huán)素類(lèi)與四環(huán)素類(lèi)作用機(jī)制相似，但其親和力比后者強(qiáng)。甘氨酰環(huán)素類(lèi)與核糖體A位的另一個(gè)區(qū)域直接相互作用。替加環(huán)素抑制肽鏈形成，影響細(xì)菌結(jié)構(gòu)形成及一些功能實(shí)現(xiàn)，從而殺滅細(xì)菌或抑制細(xì)菌繁殖。
適應(yīng)癥
替加環(huán)素被批準(zhǔn)用于18歲及18歲以上復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染或者復(fù)雜腹內(nèi)感染患者的治療。包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。另外本品的新適應(yīng)癥——社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎正在審批過(guò)程中。
在臨床試驗(yàn)中，替加環(huán)素引起的最常見(jiàn)不良事件為惡心和嘔吐，其發(fā)生時(shí)間通常在治療頭1～2天之內(nèi)，程度多為輕中度。在陽(yáng)性藥對(duì)照臨床試驗(yàn)中，復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療時(shí)，其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為35％和20％；應(yīng)用萬(wàn)古霉素／氨曲南治療時(shí)，惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為8．9％和4．2％。復(fù)雜腹內(nèi)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療時(shí)，其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為25．3％和19．5％；應(yīng)用萬(wàn)古霉素／氨曲南治療時(shí)，惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為20．5％和15．3％。
注意事項(xiàng)
對(duì)并發(fā)性腹內(nèi)二級(jí)感染，臨床上出現(xiàn)腸穿孔的病人，用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎與其他抗生素藥物一樣，可引起非敏感生物體過(guò)度生長(zhǎng)，如真菌，在治療過(guò)程中要隨時(shí)注意監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生雙重感染，必須采取適當(dāng)措施。
在尚未確診之前，切勿盲目使用替加環(huán)素。本品只能治療細(xì)菌感染，不能治療病毒感染。
間歇式不規(guī)則用藥，或者不完成整個(gè)療程均可能發(fā)生降低治療的效果，增加抗藥性產(chǎn)生，甚至今后不能用本品或其他抗生素來(lái)治療。如果本品與華發(fā)林伍用，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間及其他適當(dāng)?shù)目?a href="/w/%E5%87%9D%E8%A1%80" title="凝血">凝血試驗(yàn)。
懷孕女性若應(yīng)用替加環(huán)素可能會(huì)對(duì)胎兒造成損害。在牙齒發(fā)育過(guò)程中（包括妊娠后期、嬰兒期和8歲以前幼兒期）應(yīng)用替加環(huán)素可使嬰幼兒牙齒變色（黃色或灰棕色）。
替加環(huán)素是新一類(lèi)甘氨酰四環(huán)素類(lèi)抗生素，具有超廣譜的抗菌活性，包括革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性的好氧菌及厭氧菌等臨床分離的重要致病菌。
替加環(huán)素能夠克服或限制細(xì)菌的外排泵和核糖體保護(hù)兩種耐藥機(jī)制產(chǎn)生的作用,不易產(chǎn)生耐藥性。其廣泛的組織分布和較長(zhǎng)的清除半衰期的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)令人樂(lè)觀。
用于腎功能紊亂患者及需進(jìn)行血液透析患者時(shí)，不必進(jìn)行劑量和時(shí)間上的調(diào)整。替加環(huán)素已被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性成人腹腔感染和復(fù)雜皮膚及其軟組織感染，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。
臨床耐受性好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉，其它不良反應(yīng)少見(jiàn)。因此對(duì)相應(yīng)的適應(yīng)癥給藥，其可以達(dá)到比較好的治療效果，而其所帶來(lái)的不良反應(yīng)相對(duì)來(lái)說(shuō)輕微。
替加環(huán)素的優(yōu)點(diǎn)
體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，替加環(huán)素對(duì)絕大多數(shù)常見(jiàn)致病菌均表現(xiàn)出很好的抑菌活性，其抗菌譜涵蓋了幾乎所有的革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌除外)、革蘭陽(yáng)性菌[包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)與萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌(VRE)]、厭氧菌與部分分枝桿菌。另外，雖然尚無(wú)確切證據(jù)，但根據(jù)替加環(huán)素的構(gòu)效關(guān)系，也可以期望它會(huì)與其他四環(huán)素類(lèi)藥物一樣對(duì)“非典型”致病原，如軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體及在細(xì)胞內(nèi)繁殖的布氏桿菌等發(fā)揮出理想的療效。
迄今為止沒(méi)有任何藥物能既對(duì)多藥耐藥非發(fā)酵菌(包括耐藥的不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌)，又對(duì)MRSA與VRE均表現(xiàn)出理想的抑菌活性，其他四環(huán)素類(lèi)藥物雖然也有類(lèi)似的作用，但活性相對(duì)較弱，在中國(guó)內(nèi)也沒(méi)有注射用藥供選擇。替加環(huán)素因結(jié)構(gòu)特殊的關(guān)系，有可能不受其他四環(huán)素類(lèi)藥物常見(jiàn)兩大耐藥機(jī)制(核糖體保護(hù)與外排機(jī)制)的影響，也尚未發(fā)現(xiàn)與四環(huán)素外的抗生素有交叉耐藥現(xiàn)象。除“不可思議”的抗菌譜外，與其他四環(huán)素類(lèi)藥物一樣，替加環(huán)素在多數(shù)組織器官中保持較高的濃度，如在肺、結(jié)腸、膽囊的濃度分別是血清的3．7倍、2．3倍和38倍。有學(xué)者（劉又寧教授）最近完成的成人醫(yī)院獲得性肺炎微生物學(xué)與臨床特點(diǎn)調(diào)查結(jié)果也印證了替加環(huán)素優(yōu)秀的體外抗菌活：分離到的142株鮑曼不動(dòng)桿菌中96%對(duì)替加環(huán)素敏感，沒(méi)有耐藥菌株；48株腸桿菌科細(xì)菌中98％敏感，49株金黃色葡萄球菌(其中40株為MRSA)100％敏感，但銅綠假單胞菌82株的耐藥率為98％。在中國(guó)，替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于碳青霉烯類(lèi)(敏感度不足25％)；對(duì)腸桿菌科細(xì)菌敏感度與碳青霉烯類(lèi)似(與亞胺培南、美羅培南同為92％)；而對(duì)MRSA與萬(wàn)古霉素、替考拉寧和利奈唑胺一樣均為100％敏感。
替加環(huán)素帶來(lái)困惑
首先，目前替加環(huán)素已獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證很有限，在美國(guó)有3種，即皮膚軟組織感染、成人社區(qū)獲得性肺炎和復(fù)雜性腹腔感染，而在中國(guó)只有后一種適應(yīng)證獲得了批準(zhǔn)。也就是說(shuō)雖然臨床在用替加環(huán)素來(lái)治療耐藥菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎，但國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有獲得批準(zhǔn)，屬超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用。實(shí)際上雖然從理論上講，替加環(huán)素對(duì)除銅綠假單胞菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎外均有效，很多中國(guó)內(nèi)專(zhuān)家有限的臨床實(shí)踐也得到了印證，但尚缺少符合循證醫(yī)學(xué)的大樣本研究的證據(jù)。甚至對(duì)機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎(VAP)標(biāo)準(zhǔn)用量的替加環(huán)素組的療效可能不如對(duì)照組，在亞組中全因病死率還高于對(duì)照組(注射用替加環(huán)素藥品說(shuō)明書(shū)，2010年1 1月9日)。之所以出現(xiàn)這樣的結(jié)果，筆者認(rèn)為可能與研究的設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)密、樣本量不夠大、劑量過(guò)低或需要聯(lián)合用藥等有關(guān)。
總之一句話(huà)，替加環(huán)素似乎是一個(gè)超級(jí)大腕級(jí)的超級(jí)抗生素，是目前最好的抗生素，但如果不適當(dāng)利用，遲早也會(huì)造成耐藥。至于是否能夠進(jìn)一步運(yùn)用，還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。
參看
參考文獻(xiàn)
- 劉又寧. 替加環(huán)素帶來(lái)的希望與困惑.《中華結(jié)核和呼吸雜志》2013年1月第36卷
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