巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛
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巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis，GCA)，是一種以侵犯顱動(dòng)脈為主的系統(tǒng)性血管炎綜合征。在19世紀(jì)，Jonathon Hutchinson首次描述了一位因顳動(dòng)脈觸痛而致戴帽困難的男性患者，此后逐漸明確了GCA的臨床特點(diǎn)，它是一種慢性肉芽腫性血管炎。早年發(fā)現(xiàn)的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎病例幾乎都是顳動(dòng)脈受累，伴有顳部頭痛、頭皮及顳動(dòng)脈觸痛，因此又稱為顳動(dòng)脈炎(temporal arteritis，TA)、肉芽腫性血管炎或顱動(dòng)脈炎?，F(xiàn)在知道TA主要累及從主動(dòng)脈弓發(fā)出的動(dòng)脈分支，也可累及其他中等大小的動(dòng)脈。血管炎癥部位可形成肉芽腫，含有數(shù)量不等的巨細(xì)胞，故現(xiàn)在多稱為巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。巨細(xì)胞是指任何巨大的細(xì)胞，可有一個(gè)或多個(gè)核，如多核巨細(xì)胞(multinuclear giant cell，MGC)。它包括病理相似而臨床表現(xiàn)不同的兩個(gè)疾病，即顳動(dòng)脈炎(temporal arteritis，TA)和多發(fā)性大動(dòng)脈炎(Takayasus disease)。GCA以顳部頭痛、間歇性下頜運(yùn)動(dòng)障礙以及失明為臨床特點(diǎn)，其發(fā)病年齡均在50歲以上。
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巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛的病因
(一)發(fā)病原因
GCA以及PMR的具體病因尚不清楚，雖然二者的發(fā)病與年齡、地域分布以及人種相關(guān)，但年齡因素、環(huán)境因素和遺傳因素在發(fā)病機(jī)制中的具體作用卻不甚清楚。PMR和GCA有家庭聚集現(xiàn)象。歐美白人發(fā)病率明顯高于黑人，而且北歐與美國(guó)的白人之間存在相同的種族背景。HLA-DR4在GCA的出現(xiàn)頻率較正常對(duì)照人群高出2倍，因此HLA-DR4可能是主要的遺傳因素。進(jìn)一步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HLA-DR4的等位基因HLA-DRB1與GCA的關(guān)系最為密切，其基因多態(tài)性主要位于第2高變區(qū)。
有學(xué)者認(rèn)為細(xì)小病毒B19和肺炎衣原體與GCA的發(fā)病有關(guān)，但確切結(jié)果尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。
(二)發(fā)病機(jī)制
體液免疫和細(xì)胞免疫參與GCA的發(fā)病，其病理特點(diǎn)是影響大動(dòng)脈為主，伴有各種細(xì)胞因子生成的慢性炎癥過(guò)程。GCA和PMR受累組織存在的特異細(xì)胞因子影響疾病的臨床表現(xiàn)，二者的細(xì)胞因子構(gòu)成特點(diǎn)有所不同。在GCA中，受累的顳動(dòng)脈存在T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ和阿地白介素，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β、IL-6以及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF-β)。IL-6水平在GCA和PMR中都有升高，且其水平與病情活動(dòng)度相關(guān)，GCA中IFN-γ則是病變關(guān)鍵的細(xì)胞因子，與巨細(xì)胞形成、內(nèi)膜增厚、組織缺血以及新生血管形成有關(guān)。在GCA和PMR中TNF-α水平未見升高。在PMR中，顳動(dòng)脈可檢出TGF-β、IL-1以及阿地白介素的轉(zhuǎn)錄子，但無(wú)IFN-γ轉(zhuǎn)錄子。
顳動(dòng)脈高表達(dá)IFN-γ的GCA患者常具有典型的多核巨細(xì)胞(MGCs)。與巨噬細(xì)胞不同，MGCs除有吞噬功能外還具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(PDGF)，后者能刺激血管內(nèi)膜增生。MGCs還分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，是動(dòng)脈血管壁形成新生血管的關(guān)鍵介質(zhì)。向心性的同軸的血管內(nèi)膜增生是GCA重要的潛在病理?yè)p傷機(jī)制。研究者認(rèn)為血管內(nèi)膜增生是血管壁對(duì)損傷做出反應(yīng)的結(jié)果，同時(shí)這也是一種修復(fù)機(jī)制，其中PDGF是一種重要的動(dòng)脈內(nèi)膜增生的刺激因子。PDGF來(lái)自巨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，它使GCA有別于其他血管病變。例如，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的PDGF主要來(lái)源于常駐平滑肌細(xì)胞，而非單核細(xì)胞。
早期對(duì)PMR外周血CD8 細(xì)胞的研究報(bào)道結(jié)果不一致，有認(rèn)為CD8 細(xì)胞升高，也有下降的報(bào)道，甚至認(rèn)為CD8 細(xì)胞的下降與PMR的病情活動(dòng)有關(guān)。近來(lái)的研究揭示PMR無(wú)論病情活動(dòng)與否，外周血CD8 細(xì)胞百分比及絕對(duì)計(jì)數(shù)均無(wú)明顯改變。 在GCA中，幾乎所有的損傷都和效應(yīng)巨噬細(xì)胞有關(guān)，巨噬細(xì)胞通過(guò)對(duì)分泌IFN-γ的T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)，進(jìn)行與以往不同的分化途徑，并獲得一系列潛在的損傷能力。在GCA中，巨噬細(xì)胞能分泌促炎癥細(xì)胞因子加重炎癥。此外，位于血管中膜的巨噬細(xì)胞通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化物酶的作用發(fā)揮氧化破壞作用，攻擊血管的平滑肌細(xì)胞及其基質(zhì)成分;這些巨噬細(xì)胞還提供活性氧中間體，與氮中間體共同引起內(nèi)皮細(xì)胞蛋白的消化作用;中膜的巨噬細(xì)胞還產(chǎn)生氧自由基以及金屬蛋白酶，導(dǎo)致中膜彈性層的裂解。動(dòng)脈中層的巨噬細(xì)胞除釋放組織破壞酶，還通過(guò)分泌細(xì)胞因子(如血小板生長(zhǎng)因子PDGF、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF)介導(dǎo)組織修復(fù)，導(dǎo)致內(nèi)膜增生，從而發(fā)生血管阻塞，血流受阻。炎癥也是影響內(nèi)皮細(xì)胞、引起新生血管形成的重要因素，這一炎癥過(guò)程主要發(fā)生在內(nèi)膜與中膜的交界處以及血管外膜層。因此動(dòng)脈內(nèi)膜及中膜是GCA主要的損傷部位。
細(xì)胞黏附分子也影響GCA的發(fā)病機(jī)制，而且內(nèi)皮細(xì)胞也在其中起重要作用。GCA患者血清中的可溶性內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子(ELAM-1)水平升高，在顳動(dòng)脈的活檢標(biāo)本上還測(cè)到其他的黏附分子，提示黏附分子參與白細(xì)胞向血管受損處遷徙以及細(xì)胞間的相互作用過(guò)程，而這些過(guò)程參與肉芽腫的形成。黏附分子在新生血管的表達(dá)遠(yuǎn)大于血管的其他部位。最近，Cid采用免疫組化分析顯示，不同的黏附分子可能調(diào)節(jié)顳動(dòng)脈不同層次間的白細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用。而PMR患者的血清E-選擇素水平增高。
在GCA和PMR，部分受累的顳動(dòng)脈血管內(nèi)彈性膜的細(xì)胞內(nèi)或連接處發(fā)現(xiàn)有免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，這一發(fā)現(xiàn)提示血液中有針對(duì)動(dòng)脈血管壁的抗體或免疫復(fù)合物存在。GCA和PMR患者血清中的循環(huán)免疫復(fù)合物水平在疾病活動(dòng)期升高，其濃度與ESR和γ-球蛋白水平呈正相關(guān)，在治療病情緩解后下降。GCA的肉芽腫形成的病理特征更多地提示細(xì)胞免疫在GCA發(fā)病機(jī)制中的作用。
在GCA，血管炎最常見于主動(dòng)脈弓分支血管，但偶爾也可累及全身任何動(dòng)脈以及一些靜脈。受累血管常呈節(jié)段性分布或片狀分布，也可累及較長(zhǎng)血管。取自GCA活動(dòng)期的血管標(biāo)本顯示，嚴(yán)重受累的血管多見于顳淺動(dòng)脈、椎動(dòng)脈以及眼動(dòng)脈和睫后動(dòng)脈，其次為顱內(nèi)動(dòng)脈、顱外動(dòng)脈以及視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈。另有尸檢資料顯示，主動(dòng)脈近端以及遠(yuǎn)端、頸內(nèi)及頸外動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、肱動(dòng)脈以及腹部動(dòng)脈受累亦較常見，但顱內(nèi)動(dòng)脈受累少見。在一些病例，即使癥狀已經(jīng)緩解，動(dòng)脈活檢仍有持續(xù)性的、弱的慢性炎癥存在。在大體病理上，GCA容易形成主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤、夾層和狹窄，主動(dòng)脈的主要分支亦容易形成狹窄。有關(guān)繼發(fā)于GCA的冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓的各種病變的個(gè)案并不少見。和胸主動(dòng)脈一樣，腹主動(dòng)脈也可受累，出現(xiàn)動(dòng)脈瘤以及相關(guān)的癥狀，可出現(xiàn)腸梗死。GCA還可以影響上肢和下肢的主要供血血管，出現(xiàn)間歇性跛行。在GCA累及大血管時(shí)，損害難以與大動(dòng)脈炎相區(qū)別。
在疾病早期或受損較輕微的病例，可見淋巴細(xì)胞的聚集，局限于內(nèi)外彈力層或外膜，通?？梢妰?nèi)膜增厚并伴有明顯細(xì)胞浸潤(rùn)。病變嚴(yán)重時(shí)血管全層皆可受累。壞死的動(dòng)脈血管壁(包括彈力層)以及肉芽腫可見含有吞噬細(xì)胞碎片和異物的多核巨細(xì)胞、組織細(xì)胞、以輔助T細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞以及部分漿細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞也可出現(xiàn)，但中性粒細(xì)胞少見。炎癥活動(dòng)部位可有血栓形成，以后這些部位可以再通。炎癥在中膜彈力層與內(nèi)膜連接處最為明顯，可見彈力纖維的破碎與裂解，這與局部聚集的巨細(xì)胞密切相關(guān)。壞死的血管處少見纖維素樣壞死。巨細(xì)胞并非見于全段血管。通過(guò)增加血管炎的病理檢查范圍，可以提高巨細(xì)胞的檢出率。血管炎慢性期細(xì)胞浸潤(rùn)消失，內(nèi)膜纖維增生、內(nèi)膜增厚。
除上述血管炎的表現(xiàn)外，GCA的系統(tǒng)表現(xiàn)與炎癥過(guò)程以及細(xì)胞因子的作用有關(guān)，終末器官的受累與相應(yīng)的血管閉塞有關(guān)。
然而PMR除了可能出現(xiàn)的血管炎，很少有病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。偶有肉芽腫性心肌炎和肝炎的報(bào)道。PMR肌活檢多無(wú)異常發(fā)現(xiàn)或僅有非特異性的Ⅱ型肌纖維萎縮。部分PMR患者可有膝關(guān)節(jié)、胸鎖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)以及骶髂關(guān)節(jié)存在淋巴細(xì)胞為主的滑膜炎。多數(shù)滑膜炎為亞臨床型，X線檢查無(wú)異常，但磁共振(MRI)可見關(guān)節(jié)滑膜炎，核素檢查提示部分PMR患者的骨對(duì)锝鹽的攝入量增加。
巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛的癥狀
GCA是一種顯著的異質(zhì)性、系統(tǒng)性炎性疾病。臨床表現(xiàn)多樣，從不明原因的發(fā)熱、間歇性跛行到失明。GCA早期的描述強(qiáng)調(diào)眼動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈分支受累導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)，但GCA本身幾乎可累及全身動(dòng)脈。因此可以根據(jù)受累動(dòng)脈的供血范圍來(lái)分析各種臨床表現(xiàn)。GCA和PMR可以是單一疾病譜的兩個(gè)部分，可以PMR起病，發(fā)展嚴(yán)重時(shí)即成為GCA。GCA和PMR具有一些相同的基本癥狀，如乏力、體重下降、發(fā)熱等。大約50%的GCA病人具有PMR的臨床特點(diǎn)，如近端骨關(guān)節(jié)肌肉的晨僵、酸痛以及疼痛。
1.全身癥狀 病人常訴不適、乏力、發(fā)熱、納差、體重下降。發(fā)熱一般為低熱，偶可達(dá)40℃，部分患者可以有盜汗。GCA的不明原因發(fā)熱較PMR常見。對(duì)于高齡患者出現(xiàn)顯著的納差以及體重下降還應(yīng)注意除外腫瘤。
2.與頸外動(dòng)脈分支的血管炎相關(guān)的癥狀 頭痛以及頭皮觸痛是GCA最常見的癥狀，約半數(shù)以上患者以此為首發(fā)癥狀。GCA的頭痛具有特征性，位于一側(cè)或雙側(cè)顳部，被描述為顱外的、鈍痛、針刺樣痛或燒灼痛，多為持續(xù)性，也可為間歇性。枕部動(dòng)脈受累的患者可有枕部疼痛，并且梳頭困難，以及睡覺(jué)時(shí)枕部與枕頭接觸易感疼痛。另外還有頭皮壞死的報(bào)道。耳后動(dòng)脈受累時(shí)可出現(xiàn)耳道、耳郭以及腮腺的疼痛。
下頜間歇性運(yùn)動(dòng)障礙以及疼痛，尤其是咬肌咀嚼時(shí)更為明顯，該癥狀對(duì)GCA具有很高的特異性，約發(fā)生于50%的GCA患者。上頜動(dòng)脈以及舌動(dòng)脈受累，可以在咀嚼和說(shuō)話時(shí)出現(xiàn)下頜關(guān)節(jié)以及舌部疼痛，并有舌壞疽的報(bào)道。
顳動(dòng)脈受累時(shí)呈突出的、串珠樣改變，觸痛，可觸及搏動(dòng)，但亦可無(wú)脈。然而，顳動(dòng)脈檢查正常并不能除外GCA。
3.與眼動(dòng)脈分支血管炎相關(guān)的癥狀 在GCA患者，視力受損是繼發(fā)于眼動(dòng)脈血管炎的最常見的癥狀，也是較為嚴(yán)重的結(jié)果。GCA眼部受累的患者可占眼科因視力受損就診患者的20%，其中更有60%的患者可發(fā)展為失明。近來(lái)由于對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的提高，治療及時(shí)，失明率已大幅下降，約為6%～10%。
多數(shù)患者主訴為“突然的”視力受損，詳細(xì)詢問(wèn)病史可以發(fā)現(xiàn)，其中約40%的患者在此之前可有頭痛、發(fā)熱、不適以及PMR的癥狀體征。失明可為首發(fā)癥狀或在其他癥狀出現(xiàn)數(shù)周或數(shù)月后突然發(fā)生，呈無(wú)痛性，常見于頭痛消失后，初期表現(xiàn)為視物模糊或視野缺損，可在數(shù)天之內(nèi)進(jìn)展為完全失明。失明可為雙側(cè)或單側(cè)，如未經(jīng)治療，對(duì)側(cè)眼可在1～2周內(nèi)受累。眼部病變通常變化較大，與受累血管的發(fā)生部位以及供血范圍相關(guān)。
睫后動(dòng)脈供應(yīng)視神經(jīng)，是GCA最常受累的血管之一，因此經(jīng)常發(fā)生視神經(jīng)缺血，檢眼鏡檢查?？煽吹?a href="/w/%E8%A7%86%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E8%90%8E%E7%BC%A9" title="視神經(jīng)萎縮">視神經(jīng)萎縮。同樣來(lái)自于眼動(dòng)脈的肌支供應(yīng)眼外肌，約5%的患者上述血管可以受累，出現(xiàn)復(fù)視以及上瞼下垂，并可先于失明。視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈供血給視網(wǎng)膜，是眼動(dòng)脈的終末分支，其受累較少。因此滲出、出血以及血管炎一類的視網(wǎng)膜病變并不常見，只有不到10%的眼部受累患者與視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞有關(guān)。約10%的GCA患者可以出現(xiàn)一過(guò)性黑矇，約80%的未經(jīng)治療患者可以發(fā)展為永久失明。
GCA合并的視力受損一般是不可逆的，其中男性患者出現(xiàn)視力受損的機(jī)會(huì)較女性患者多。應(yīng)注意，視力異?？梢允呛芏嗳毖约膊〉木C合結(jié)果，如視神經(jīng)、眼外肌、視交叉以及大腦本身的缺血。
4.與大動(dòng)脈受累相關(guān)的癥狀 約10%～15%的患者可以出現(xiàn)主動(dòng)脈弓、胸主動(dòng)脈等大動(dòng)脈的受累，可在頸部、鎖骨下、腋下或動(dòng)脈分支處聞及血管雜音并可有血管觸痛。大約88%的大血管受累發(fā)生在女性。典型病例發(fā)病年齡相對(duì)較小，無(wú)乏力等一般癥狀，常不易診斷，從發(fā)病到診斷時(shí)間較長(zhǎng)。即使治療有效，仍有部分患者可以在診斷GCA之后15年出現(xiàn)胸主動(dòng)脈瘤，病理可見巨細(xì)胞浸潤(rùn)。這類患者顳動(dòng)脈活檢多陰性，較少發(fā)生頭痛、下頜間歇性運(yùn)動(dòng)障礙以及視力改變，但在發(fā)病時(shí)常有上肢的間歇運(yùn)動(dòng)障礙。上述臨床表現(xiàn)可以將大血管受累與腦動(dòng)脈相區(qū)分。查體時(shí)頸部、腋窩以及肱動(dòng)脈可聞及雜音。
大動(dòng)脈受累的主要癥狀為上肢和下肢的間歇性運(yùn)動(dòng)障礙，偶爾可因鎖骨下動(dòng)脈竊血綜合征(subclavian steal syndrome)、主動(dòng)脈弓處血管狹窄出現(xiàn)間斷的或持續(xù)性的腦缺血，極少數(shù)亦可因大腦內(nèi)動(dòng)脈病變引起。腹主動(dòng)脈亦可受累，GCA可以出現(xiàn)腹主動(dòng)脈瘤的癥狀以及腸壞死，但腎臟很少受累，具體原因不明。
5.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 約30%的患者可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，病變可能多種多樣，但最常見的是神經(jīng)病變、一過(guò)性腦缺血以及腦卒中，前者包括單神經(jīng)病、外周多神經(jīng)病并可影響上、下肢。推測(cè)上述病變皆由腦的滋養(yǎng)動(dòng)脈受累引起，但具體原因仍有待明確。頸動(dòng)脈以及椎基底動(dòng)脈狹窄、閉塞可致偏癱和腦干病變。罕見癲癇、腦血管事件或者精神失常等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。事實(shí)上，盡管大部分的GCA病變部位在發(fā)生在彈力血管，但硬膜內(nèi)血管并未發(fā)現(xiàn)病變。然而，主動(dòng)脈弓受累，包括鎖骨下動(dòng)脈，可以導(dǎo)致鎖骨下動(dòng)脈竊血綜合征以及腦缺血。顱內(nèi)動(dòng)脈很少受累。因?yàn)轱B內(nèi)動(dòng)脈相應(yīng)的不易檢查，而且老年病人經(jīng)常罹患動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，GCA導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯著缺血的頻率并不清楚。外周神經(jīng)系統(tǒng)受累亦較少見。
6.呼吸系統(tǒng) 雖然GCA很少侵犯肺血管，但仍有10%的患者出現(xiàn)顯著的呼吸道受累，尤其是GCA伴有PMR癥狀時(shí)。呼吸道癥狀包括咳嗽，可有痰或無(wú)痰、咽痛或聲嘶。影像學(xué)檢查以及病原學(xué)檢查多無(wú)異常，抗生素治療無(wú)效。引起呼吸系統(tǒng)癥狀的原因不甚清楚，可能與局部組織缺血以及受累組織的高度易激惹性有關(guān)。
7.近端骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛以及晨僵 PMR是以對(duì)稱性的近端關(guān)節(jié)和肌肉的疼痛、酸痛以及晨僵為特征，以肩關(guān)節(jié)、頸以及骨盆帶肌肉最為突出，常呈對(duì)稱性分布，有時(shí)遠(yuǎn)端肌群以及關(guān)節(jié)亦可受累。70%以上的患者肩胛帶疼痛最先發(fā)生，然后發(fā)展到四肢近端、頸、胸、臀等部位，直接影響患者的生活，上述癥狀可以突然起病，也可隱匿起病，持續(xù)數(shù)周到數(shù)月。疼痛以及晨僵在早晨以及活動(dòng)時(shí)加重，上述癥狀可能較重并使患者日?；顒?dòng)受限，以致不能翻身和深呼吸。肌肉可以出現(xiàn)觸痛，影響活動(dòng)并致失用性萎縮、并且可能出現(xiàn)肌肉攣縮。肌力通常正常，但常因疼痛而影響評(píng)定。在PMR中，雖然患者主訴很多，癥狀很重，但查體卻很少有與此相關(guān)的陽(yáng)性體征，呈現(xiàn)典型的癥征不符。
PMR可以和GCA共存。10%～15%的單純性的PMR在顳動(dòng)脈活檢時(shí)提示與GCA相關(guān)。另一方面，50%～70%的GCA患者和PMR相關(guān)。診斷為單純的PMR患者，如出現(xiàn)頭痛以及視力改變，應(yīng)警惕除外發(fā)展為GCA的可能。
8.關(guān)節(jié)癥狀 大多數(shù)患者關(guān)節(jié)肌肉局部壓痛不明顯，尤其是肩關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，此與肌炎壓痛明顯的特點(diǎn)不同。GCA本身并無(wú)滑膜炎病變，但在膝關(guān)節(jié)，偶爾肩關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)可以出現(xiàn)中等量的關(guān)節(jié)積液。西班牙學(xué)者報(bào)道原發(fā)的PMR遠(yuǎn)端外周關(guān)節(jié)炎發(fā)生率為20%，PMR合并GCA時(shí)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率為56%，而單純GCA關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率為11%。腕管綜合征和肢端凹陷性水腫可以出現(xiàn)在PMR的患者，有時(shí)使診斷困難，而GCA患者缺如。
近年研究表明PMR關(guān)節(jié)痛并不少見，以大關(guān)節(jié)如肩、膝和腕關(guān)節(jié)常見，胸鎖關(guān)節(jié)受累亦不少見。PMR的關(guān)節(jié)病變主要表現(xiàn)為肌腱炎和滑膜炎，原發(fā)PMR也可造成關(guān)節(jié)的破壞。Paice對(duì)25例PMR患者的胸鎖關(guān)節(jié)進(jìn)行了X線斷層攝片，發(fā)現(xiàn)其中有11例患者有關(guān)節(jié)的侵蝕破壞，絕大多數(shù)為對(duì)稱性，且PMR病程多在6個(gè)月以上。多中心的研究顯示，PMR輕中度的滑膜炎主要影響近端關(guān)節(jié)、脊柱和肢體帶，如肩關(guān)節(jié)最常受累;另有15%～50%出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)滑膜炎，以膝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)最多見。放射性核素骨掃描顯示96%的PMR患者有異常，其中80%的肩關(guān)節(jié)和16%的手、腕、膝關(guān)節(jié)放射性核素?cái)z取增強(qiáng)。磁共振(MRI)檢查也顯示PMR肩峰下/三角肌下滑膜炎是肩部最常見的損傷。MRI檢查提示PMR患者膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)囊外部位及軟組織腫脹發(fā)生率(50%)顯著高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(10%，P=0.02)，而關(guān)節(jié)積液、滑膜炎、腱鞘炎發(fā)生率在兩者無(wú)顯著差異。
9.風(fēng)濕性多肌痛的臨床表現(xiàn) 病人幾乎均有全身癥狀，以發(fā)熱最常見，體重減輕及乏力也很常見，有時(shí)發(fā)病較隱匿，有時(shí)起病急，可以有清楚的時(shí)間界限。肌痛是本病的典型表現(xiàn)。早期在僅有頸肩部肌肉受累時(shí)，可誤診為冰凍肩或頸肌病。隨著病情發(fā)展，肌受累范圍逐漸擴(kuò)大，可累及整個(gè)近端肌群，包括上臂、肩、臀、大腿等部位。晨僵可持續(xù)1～2h?；颊呋顒?dòng)受限，但與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不同。后者主要表現(xiàn)為小關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，如扣紐扣等，本病則因近端肌群受累，出現(xiàn)起床、上車、從椅子上站起、梳頭等動(dòng)作困難。約1/3病人生活不能自理。約25%病人因肩、腕、膝關(guān)節(jié)處的輕度滑膜炎而表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎。此類病人往往以女性為多，且病程長(zhǎng)，復(fù)發(fā)次數(shù)多，臨床經(jīng)過(guò)相對(duì)較嚴(yán)重。約10%的病人可出現(xiàn)遠(yuǎn)端肢體的水腫，多見于高齡發(fā)病患者。本病的肌痛與多發(fā)性肌炎不同。往往無(wú)明顯的肌無(wú)力和肌萎縮，且不伴肌酶升高，活檢亦無(wú)肌炎樣改變。
GCA的臨床表現(xiàn)多樣，極易誤診或漏診。老年人原因不明的發(fā)熱及血沉增快，應(yīng)考慮到GCA。
PMR的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)有6條：①發(fā)病年齡>50歲;②頸、肩胛帶及骨盆帶部位至少2處肌肉疼痛和晨僵，時(shí)間≥1周;③ESR和(或)CRP升高;④小劑量激素(潑尼松≤15mg/d)有效;⑤無(wú)肌力減退或肌萎縮及肌肉紅腫熱;⑥排除其他類似PMR表現(xiàn)的病變?nèi)鏡A、肌炎、腫瘤和感染等。如符合以上6條可確診為PMR。
巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛的診斷
巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛的檢查化驗(yàn)
血液學(xué)檢查：PMR和GCA最顯著的實(shí)驗(yàn)室改變是急性期反應(yīng)物——血沉(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著升高。血沉通常>50mm/h，甚至超過(guò)100mm/h。CRP在PMR發(fā)病幾小時(shí)內(nèi)升高，血沉正常的患者CRP也會(huì)升高，有效治療后CRP一般在1周內(nèi)降至正常，而ESR下降緩慢，需1～2個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。ESR和CRP升高常預(yù)示病情反復(fù)。如果PMR和GCA的其他臨床特點(diǎn)、病理特征較典型，即使ESR正常也不能除外診斷。
約50%的PMR患者可以出現(xiàn)正細(xì)胞、正色素的貧血以及血小板減低，此與炎癥的程度相關(guān)，而GCA的上述指標(biāo)可以正常。在PMR和GCA中，類風(fēng)濕因子、抗核抗體以及其他的自身抗體較正常同齡人滴度要高。補(bǔ)體水平正常，無(wú)冷球蛋白以及單克隆球蛋白升高。
約1/3的患者肝功能，尤其是堿性磷酸酶可以升高，在GCA中較單純的PMR常見。肌酶(肌酸激酶、醛縮酶)在PMR和GCA中都正常。血清淀粉樣蛋白A水平升高是反應(yīng)PMR病情活動(dòng)的指標(biāo)，如其水平居高不下或是下降后又升高，則提示病情活動(dòng)或反復(fù)。因此血清淀粉樣蛋白A測(cè)定對(duì)指導(dǎo)臨床糖皮質(zhì)激素的用藥有一定的價(jià)值。
1.影像學(xué)檢查 彩色二維超聲逐漸用于GCA的診斷。彩色多普勒顯示約22%～30%的顳動(dòng)脈管腔低回聲暈輪征(halo sign)，經(jīng)活檢證實(shí)為GCA。低回聲暈輪征代表血管壁水腫，在GCA中的診斷意義較大，敏感性可達(dá)73%～86%，特異性為78%～100%，經(jīng)激素治療后低回聲可以消失。胸主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈的超聲檢查對(duì)診斷有幫助，且可以發(fā)現(xiàn)有無(wú)動(dòng)脈瘤形成。
在GCA中，顳動(dòng)脈的動(dòng)脈造影對(duì)診斷意義不大，也不能確定顳動(dòng)脈的活檢部位。雖然PMR無(wú)特征的影像學(xué)改變，但X線檢查、放射性核素掃描、MRI以及超聲檢查對(duì)于確定PMR的關(guān)節(jié)受累仍有一定的價(jià)值。
2.其他檢查
(1)肌電圖和肌活檢：肌電圖檢查多無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，對(duì)PMR無(wú)診斷意義。PMR的肌肉活檢標(biāo)本組織學(xué)無(wú)特征性改變，肌肉廢用時(shí)可見非特異的Ⅱ型肌纖維萎縮。滑液以及滑膜檢查可見滑液的白細(xì)胞計(jì)數(shù)位于1×109～8×109/L，以單核細(xì)胞為主。滑膜活檢可見輕度的滑膜細(xì)胞增生，伴有輕微的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。上述檢查意義不大，臨床很少進(jìn)行。
(2)顳動(dòng)脈活檢：如果PMR患者具有提示為GCA的癥狀和體征，或者對(duì)每天15mg的潑尼松無(wú)反應(yīng)，則應(yīng)考慮行顳動(dòng)脈活檢。此外，如果一個(gè)老年患者具有不明原因的發(fā)熱，伴有ESR增高，感染和腫瘤檢測(cè)都不能解釋時(shí)也應(yīng)行顳動(dòng)脈活檢。顳動(dòng)脈活檢陽(yáng)性即可診斷，對(duì)GCA的特異性為100%。
臨床研究顯示，顳動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失的PMR患者，即使缺乏其他的局部癥狀，其顳動(dòng)脈活檢的陽(yáng)性率也較高。出現(xiàn)非特異性的頭痛時(shí)行活檢也有較高的陽(yáng)性率。顳動(dòng)脈活檢的陽(yáng)性率與ESR增高的程度、視覺(jué)癥狀的出現(xiàn)與否、性別、年齡、發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短以及PMR患者是否并發(fā)有GCA無(wú)相關(guān)性。而且，10%的具有局部顳動(dòng)脈體征的PMR患者顳動(dòng)脈活檢可以陰性。
為提高疑診GCA患者顳動(dòng)脈活檢的陽(yáng)性率，可選擇有頭痛癥狀側(cè)的顳動(dòng)脈進(jìn)行活檢，選取有觸痛、串珠樣改變的部位血管進(jìn)行取材。動(dòng)脈干以及遠(yuǎn)端分支陽(yáng)性率無(wú)顯著差異。因?yàn)镚CA血管病變有時(shí)呈節(jié)段性分布，因此應(yīng)切取2～3cm血管，并多段取材以提高陽(yáng)性率。
另外，雙側(cè)顳動(dòng)脈取材較單側(cè)陽(yáng)性率高，可以提高診斷的敏感性11%～60%。如果臨床高度懷疑為GCA，一側(cè)顳動(dòng)脈活檢為陰性時(shí)，應(yīng)行對(duì)側(cè)顳動(dòng)脈活檢。
巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛的鑒別診斷
GCA和PMR的易感人群、病史特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)以及病理特點(diǎn)易于和其他血管炎相鑒別。應(yīng)除外以下疾病：動(dòng)脈粥樣硬化(尤其是頸動(dòng)脈的粥樣硬化)、肌炎、不明原因的發(fā)熱、感染性心內(nèi)膜炎、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大動(dòng)脈炎、結(jié)核等，此外還有甲狀腺肌病。
伴有外周關(guān)節(jié)炎的PMR和以PMR樣癥狀為首發(fā)的RA容易誤診。Caporali等隨訪了116例PMR和以PMR樣癥狀發(fā)病的RA患者，入組時(shí)94例患者診斷為PMR，22例為RA。隨訪1年后有19例初診為PMR的患者發(fā)展為RA，隨訪結(jié)束時(shí)只有65例患者確診為PMR。雖然外周關(guān)節(jié)的滑膜炎有助于二者的鑒別，但在疾病早期診斷仍有一定困難。
巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛的并發(fā)癥
本病病理特征和臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，其合并癥亦呈多樣性。
巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛的預(yù)防和治療方法
戒煙是預(yù)防的一項(xiàng)重要措施，綜合國(guó)內(nèi)外資料，患者中吸煙者占80%～95%以上。臨床上觀察發(fā)現(xiàn)戒煙能使患者疼痛緩解，病情穩(wěn)定，再度吸煙癥狀又加重。因此應(yīng)耐心勸告病人嚴(yán)禁吸煙。
巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛的西醫(yī)治療
(一)治療
1.糖皮質(zhì)激素 潑尼松是治療GCA和PMR的首選藥物，能阻止眼和神經(jīng)系統(tǒng)的缺血、抑制炎癥信號(hào)的傳遞、抑制來(lái)自巨噬細(xì)胞的IL-1β、IL-6以及NOS-2(一氧化氮合成酶，nitric oxide synthase-2)的產(chǎn)生，和來(lái)自T淋巴細(xì)胞的阿地白介素，對(duì)IFN-γ的抑制則很弱。據(jù)觀察，口服潑尼松60mg，3h后血清IL-6水平下降達(dá)50%，當(dāng)激素水平下降時(shí)，IL-6水平又升高，提示激素誘導(dǎo)的IL-6水平下降是暫時(shí)的，而且只有激素用量大時(shí)對(duì)IL-6的產(chǎn)生才有抑制作用，大部分PMR血清IL-6的升高持續(xù)3～6個(gè)月，少數(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，所以過(guò)早停藥、減量或隔日療法易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。使用糖皮質(zhì)激素治療GCA宜從大劑量開始，根據(jù)臨床表現(xiàn)以及ESR水平判斷病情活動(dòng)，來(lái)指導(dǎo)激素減量。開始劑量為GCA 1～1.5mg/(kg.d)，PMR為10～15mg/d。如果患者出現(xiàn)急性視力受損，可給予甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)80～100mg/d靜點(diǎn)，7～10天減量至潑尼松60mg/d。
對(duì)于無(wú)GCA癥狀或組織學(xué)無(wú)動(dòng)脈炎改變的PMR患者，不可以經(jīng)驗(yàn)治療的方式給予適用于GCA的大劑量潑尼松。小劑量的潑尼松治療具有臨床表現(xiàn)的PMR是安全的，但應(yīng)該告知PMR患者在出現(xiàn)頭痛、視力受損以及GCA的其他表現(xiàn)時(shí)及時(shí)就醫(yī)。PMR可在首次診斷后12～14個(gè)月轉(zhuǎn)化為GCA，但這種情況并不常見。一般服用低劑量的潑尼松就可以防止眼疾的發(fā)生。另一方面對(duì)于疑診GCA的患者如出現(xiàn)視覺(jué)受損的癥狀和體征，如一過(guò)性黑矇、部分或完全視力喪失，則應(yīng)積極給予激素治療，以免延誤治療時(shí)機(jī)。激素治療后10天以內(nèi)，仍可進(jìn)行活檢，組織學(xué)上無(wú)明顯變化，不延誤疾病診斷。
一般的GCA癥狀如頭痛、昏睡以及PMR的癥狀可在治療36～72h后消失。增高的ESR以及缺血表現(xiàn)，如顳部頭痛、下頜間歇性運(yùn)動(dòng)障礙、局部的顳動(dòng)脈炎，可在用藥后數(shù)天消失。但消失的顳動(dòng)脈搏動(dòng)難以恢復(fù)，失明也是永久性的。如果患者的臨床癥狀如期改善，但ESR水平并無(wú)下降，或反而升高，注意除外有無(wú)合并感染等其他影響ESR的因素。
對(duì)于PMR患者給予低劑量潑尼松(<15mg/d)治療后病情戲劇般的好轉(zhuǎn)，CRP可恢復(fù)正常，ESR也開始下降，這是PMR的主要特征之一，以上改變多發(fā)生在用藥后48～72h。在用藥2～4周后，患者的貧血以及血小板減少多能正常。此時(shí)激素可以開始減量，可每3周減2.5mg，當(dāng)潑尼松減至10mg/d時(shí)，按每月mg速度遞減，維持量3～5mg/d，一般用藥1～2年，也有長(zhǎng)至10年的報(bào)道，過(guò)早停藥或減量太快病情易反復(fù)。如果用藥1周后，患者病情無(wú)緩解，則應(yīng)重新考慮診斷，或是合并其他疾病。
約25%～60%的GCA和PMR患者可能復(fù)發(fā)，此時(shí)需適當(dāng)加大劑量。PMR患者治療期間的情況相差很大，有的患者用藥僅需1年時(shí)間，有的需5年可停藥。PMR一般是一種自限性疾病，持續(xù)2年左右，但部分患者需要低劑量的激素維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。對(duì)于GCA患者，大劑量的激素僅用于控制癥狀，癥狀緩解后應(yīng)逐漸減量，根據(jù)臨床癥狀以及ESR(或CRP)水平調(diào)節(jié)激素用量，并維持?jǐn)?shù)月。有視力受損的患者通常需緩慢減量，平均使用皮質(zhì)激素時(shí)間可達(dá)2年，部分患者需用藥5年。隨著發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，新發(fā)視力受損的幾率明顯減少，因此對(duì)于使用激素治療18～24個(gè)月后復(fù)發(fā)的患者，在重新使用激素前建議重復(fù)顳動(dòng)脈活檢。
Narvaez等回顧性分析了PMR患者和GCA患者長(zhǎng)期治療(長(zhǎng)達(dá)10年)對(duì)患者的效果。單純的PMR患者，49%的患者平均停用激素時(shí)間為23個(gè)月，隨診11個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。這些患者的復(fù)發(fā)率高于GCA相關(guān)的PMR患者。與GCA相關(guān)的PMR患者，29%患者平均停用激素的時(shí)間是31個(gè)月，維持癥狀緩解的時(shí)間是14個(gè)月。該組患者的治療中位時(shí)間是56個(gè)月，其中50%的患者需治療4年以上。
考慮到使用激素帶來(lái)骨質(zhì)疏松的高危性，PMR和GCA在治療前應(yīng)測(cè)定骨密度，根據(jù)情況采取相應(yīng)的預(yù)防措施。如果骨密度測(cè)定提示有骨質(zhì)疏松，可給予二磷酸鹽、降鈣素或激素替代治療。保證治療患者鈣和維生素D的日攝入量在1500mg和800IU以上，可以減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。
GCA患者可在使用皮質(zhì)激素后且病情靜止多年才發(fā)展為動(dòng)脈瘤，因此患者需要隨診胸片并進(jìn)行胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈的超聲學(xué)檢查。
2.緩解病情藥 對(duì)于難治性的、減量易復(fù)發(fā)的、激素依賴的PMR和GCA患者，可以考慮使用病情緩解藥(DMARDs)，如甲氨蝶呤(MTX)、環(huán)磷酰胺(CTX)或硫唑嘌呤。甲氨蝶呤的用量為7.5～25mg/周，口服、肌注或靜脈注射皆可。CTX用量為50～100mg/d口服或0.5～0.8g/m2每月靜脈點(diǎn)滴1次。使用DMARDs注意定期復(fù)查血常規(guī)以及肝功能。
3.非甾體抗炎藥 10%～20%的PMR患者用NSAIDs即可控制病情，如NSAIDs使用1～2周療效不佳應(yīng)及時(shí)用激素治療。對(duì)小劑量激素控制不好的患者可合用NSAIDs。
新近研究認(rèn)為，乙酰水楊酸鹽(acetylsalicylic acid，ASA)具有抑制GCA產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用。在GCA中，主要的損傷因子為IFN-γ和核因子κB(NF-κB)依賴的單核因子。激素通過(guò)抑制NK-κB依賴的細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6)的基因而控制病情的活動(dòng)，但其對(duì)IFN-γ的抑制作用卻很弱。實(shí)驗(yàn)證實(shí)ASA可以明顯的抑制IFN-γ。因此可以聯(lián)合ASA和激素治療GCA，既能增加療效，還能減少激素用量。
4.生物制劑 新的生物制劑如TNF的拮抗劑(infliximab，Remicade)正試用于GCA的治療，但GCA以及PMR的TNF-α水平并無(wú)明顯增高，其臨床療效有待于進(jìn)一步觀察。
5.聯(lián)合治療 對(duì)于系統(tǒng)性血管炎的治療，如韋格納肉芽腫、川崎病，在激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用DMARDs常能減少?gòu)?fù)發(fā)和激素用量。但文獻(xiàn)報(bào)道這種情況在GCA卻非如此，2002年，國(guó)際系統(tǒng)性血管炎病研究網(wǎng)絡(luò)(International Network for the Study of Systemic Vasculitis，INSSYS)公布了一項(xiàng)為期4年，多中心(16個(gè)中心)的、隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，該研究共入組98例診斷明確、皆為首次治療的GCA患者，入選患者分為2組，每組患者都給予潑尼松1mg/(kg.d)(最大劑量60mg/d)，然后1組聯(lián)合使用甲氨蝶呤0.15mg/(kg.w)，最大劑量為1.5mg/周;另一組則同時(shí)給予安慰劑。治療12個(gè)月為一個(gè)周期進(jìn)行觀察分析顯示，聯(lián)合使用并不能減少GCA的復(fù)發(fā)率，也不能減少激素的累計(jì)使用量，以及激素治療相關(guān)的和疾病相關(guān)的嚴(yán)重病癥，如嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松、失明以及鎖骨下動(dòng)脈狹窄。
2002年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)的一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用激素和乙酰水楊酸鹽20～100mg/kg，可以更有效地控制炎癥，減少激素用量以及減少疾病的復(fù)發(fā)。
6.風(fēng)濕性多肌痛的治療 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)可緩解部分癥狀。小劑量糖皮質(zhì)激素可收到良好療效。既能緩解癥狀亦可防止血管并發(fā)癥，不伴有巨細(xì)胞動(dòng)脈炎者強(qiáng)的松15～30mg/d即可。劑量大于15mg/d時(shí)癥狀控制后即可每周減量5mg，至15mg/d的劑量。低于15mg/d時(shí)減量速度宜慢，一般每月減2.5mg，維持量在2.5～7.5mg/d。通常在服用維持量強(qiáng)的松2.5mg/d，6～12個(gè)月以后，無(wú)任何臨床癥狀且血沉、CRP正常時(shí)可試停藥。約50%的病人可以保持穩(wěn)定，而其余一半病人可能復(fù)發(fā)。當(dāng)再次復(fù)發(fā)時(shí)10～15mg/d的劑量仍能奏效。如小劑量糖皮質(zhì)激素不能控制癥狀，應(yīng)考慮到合并巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的可能。為試圖減少糖皮質(zhì)激素的用量有人合并使用甲氨蝶呤進(jìn)行短期(3個(gè)月)及長(zhǎng)期(2年)的觀察，未見肯定療效。
(二)預(yù)后
1.GCA復(fù)發(fā)以及治療失敗的定義
(1)GCA復(fù)發(fā)：GCA復(fù)發(fā)是指ESR由正常升至≥40mm/h，加上以下GCA的特點(diǎn)中的至少1項(xiàng)，這些表現(xiàn)由GCA引起而非其他疾病所致。這些表現(xiàn)為：①發(fā)熱，T≥38℃至少1周;②出現(xiàn)PMR;③頭痛、頭皮痛或觸痛;④失明;⑤下頜或口周疼痛;⑥肢端間歇運(yùn)動(dòng)障礙;⑦與血管炎一致的動(dòng)脈造影異常;⑧腦缺血或腦梗死;⑨其他證實(shí)為GCA特點(diǎn)的表現(xiàn)。
(2)GCA治療失敗：出現(xiàn)2次不同的復(fù)發(fā)，或使用潑尼松治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且較上一有效劑量加大10mg治療仍不能改善。
2.預(yù)后 PMR一般為2年期的自限性疾病，較少發(fā)展為GCA。GCA的視力受損通常是不可逆，平均需治療2年，部分患者需治療5年或更多。早期報(bào)道GCA合并PMR的老年患者病死率為1%～12%，近年來(lái)由于早期診斷和治療的改善，其病死率和同年齡組常人無(wú)差異。
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