神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子
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神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （ neurotrophin, NT ）是一類由神經(jīng)所支配的組織（如肌肉）和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的且為神經(jīng)元生長(zhǎng)與存活所必需的蛋白質(zhì)分子。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通常在神經(jīng)末梢以受體介導(dǎo)式入胞的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢，再經(jīng)逆向軸漿運(yùn)輸抵達(dá)胞體，促進(jìn)胞體合成有關(guān)的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮其支持神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育和功能完整性的作用。近年來(lái)，也發(fā)現(xiàn)有些 NT 由神經(jīng)元產(chǎn)生，經(jīng)順向軸漿運(yùn)輸?shù)竭_(dá)神經(jīng)末梢，對(duì)突觸后神經(jīng)元的形態(tài)和功能完整性起支持作用。
目錄 |
發(fā)現(xiàn)過(guò)程
人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子——神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ Nerve Growth Factor, NGF ）首先是由意大利神經(jīng)科學(xué)家 Rita Levi-Montalcini 和美國(guó)生物化學(xué)家 Stanley Cohen 于 1956 年分離成功； Cohen 還意外發(fā)現(xiàn)了另一種能促進(jìn)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化的生長(zhǎng)因子，因而將該因子命名為表皮生長(zhǎng)因子（ Epidermal Growth Factor, EGF ）。為此， Levi-Montalcini 和 Cohen 于 1986 年共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
神經(jīng)生長(zhǎng)因子的發(fā)現(xiàn)過(guò)程可追溯到 20 世紀(jì) 20~30 年代。美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家 Samuel Randall Detwiler 和美國(guó)胚胎學(xué)家 Viktor Hamburger 那時(shí)就已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元所支配的靶細(xì)胞在神經(jīng)元存活中具有重要作用。他們觀察到，兩棲動(dòng)物胚胎背根神經(jīng)節(jié)中的感覺(jué)神經(jīng)元數(shù)量可因移植外加的肢芽（ limb bud, 指胚體外側(cè)壁在將來(lái)發(fā)生四肢的區(qū)域向外膨出而形成的隆起）到靶細(xì)胞中而增加。相反，神經(jīng)元數(shù)量可因去除正常的靶細(xì)胞而明顯減少。他們認(rèn)為，由靶細(xì)胞引起的神經(jīng)元數(shù)量改變是靶細(xì)胞影響成神經(jīng)細(xì)胞增生與分化的反映。但在 40 年代，這種解釋受到意大利年輕的神經(jīng)科學(xué)工作者 Rita Levi-Montalcini 的質(zhì)疑，因?yàn)樵谒膶?shí)驗(yàn)中，她驚奇地發(fā)現(xiàn)在胚胎的發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)元死亡是完全正常的事。 1947 年秋， Levi-Montalcini 接受 Viktor Hamburger 教授的邀請(qǐng)前往美國(guó)參加他的工作，并重復(fù)她自己許多年前在雞胚上所做的實(shí)驗(yàn)，這是 Levi-Montalcini 一生中的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，后來(lái)她在自傳中如是寫道。 在關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)中，她和 Viktor Hamburger 證實(shí)了與保留完整的肢芽的雞胚相比，去除雞胚的肢芽將導(dǎo)致更多的感覺(jué)神經(jīng)元死亡。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞也發(fā)生正常死亡。 Hamburger 后來(lái)證實(shí)在胚胎發(fā)育過(guò)程中在雞脊髓外側(cè)運(yùn)動(dòng)柱中生成的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元約有一半是注定要死亡（凋亡）的。而且，在類似于對(duì)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的那些實(shí)驗(yàn)中， Hamburger 發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡數(shù)量可因去除靶細(xì)胞而增加或因外加肢芽而減少。所以肌肉靶的大小對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活是極為重要的?，F(xiàn)在知道，神經(jīng)元過(guò)度生成過(guò)程后的死亡幾乎發(fā)生在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位。
Hamburger 和 Levi-Montalcini 的上述發(fā)現(xiàn)促使他們提出了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ neurotrophic factor ）的假設(shè)，這個(gè)假設(shè)認(rèn)為發(fā)育中的神經(jīng)元所支配的靶細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌一種數(shù)量有限的但又是必需的營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)或營(yíng)養(yǎng)因子，而這種營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)或營(yíng)養(yǎng)因子可在神經(jīng)末梢被攝取，那些不能獲得適量神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的神經(jīng)元將會(huì)死亡（凋亡）。根據(jù)這一假設(shè)，最終 Levi-Montalcini 和她在 Hamburger 實(shí)驗(yàn)室的同事生物化學(xué)家 Stanley Cohen 一起成功分離了神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ nerve growth factor, NGF ）。在這個(gè)過(guò)程中，有兩個(gè)重要的事件值得一提。
第一個(gè)事件是在 Hamburger 和 Levi-Montalcini 證實(shí)靶組織具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活數(shù)量后不久， Hamburger 以前的一個(gè)學(xué)生 Elmer Bueker 通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了不同的腫瘤組織移植至小鼠能替代外周的靶細(xì)胞支持感覺(jué)神經(jīng)元的存活。 Bueker 發(fā)現(xiàn)小鼠肉瘤組織可使感覺(jué)神經(jīng)纖維廣泛長(zhǎng)入腫瘤組織，他還觀察到脊髓中植入腫瘤的一側(cè)背根神經(jīng)節(jié)明顯大于另一側(cè)相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)節(jié)。這些成果被 Levi-Montalcini 和 Hamburger 進(jìn)一步拓展，他們注意到在肉瘤植入近旁的交感神經(jīng)節(jié)明顯增大，并進(jìn)一步證實(shí)肉瘤細(xì)胞的作用是由一種可擴(kuò)散的因子所引起的。 Levi-Montalcini 研制了可定量分析腫瘤組織對(duì)離體的感覺(jué)神經(jīng)節(jié)和交感神經(jīng)節(jié)存活和軸突生長(zhǎng)的方法。 1956 年，她和生物化學(xué)家 Stanley Cohen 一起提純了這個(gè)可擴(kuò)散的分子，并將這個(gè)分子命名為神經(jīng)生長(zhǎng)因子。
第二個(gè)事件是在一個(gè)關(guān)鍵的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中， Cohen 和 Levi-Montalcini 為了排除 DNA 或 RNA 對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)作用的可能性。他們碰巧使用了一種粗制的蛇毒標(biāo)本作為具有活性的磷酸二酯酶來(lái)降解存在于不完全純化的 NGF 標(biāo)本中的各種核酸，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)蛇毒本身具有比 NGF 更為顯著的促軸突快速生長(zhǎng)效應(yīng)。然后， Cohen 研究了雄性小鼠的頜下腺，這是在哺乳動(dòng)物相當(dāng)于蛇毒腺的部分，結(jié)果令人興奮地發(fā)現(xiàn)它富含 NGF ，這一結(jié)果啟示了可供 NGF 純化和蛋白測(cè)序的豐富來(lái)源。隨后的工作證明了 NGF 是由 2 個(gè) a 、 2 個(gè) b 和 2 個(gè) g 亞單位組成的蛋白質(zhì)，其分子量約為 130000 。 a 亞單位具有胰蛋白酶樣活性， b 亞單位的結(jié)構(gòu)與胰島素相似，而 g 亞單位則為絲氨酸蛋白酶。 b 亞單位是 NGF 促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)的主要活性部分 ，是一種含 118 個(gè)氨基酸殘基的序列 。
Rita Levi-Montalcini 于 1909 年 4 月 22 日 出生于意大利都靈市的一個(gè) 猶太人家庭。她的父親是個(gè)電機(jī)工程師和有天賦的數(shù)學(xué)家，母親是個(gè)有才華的畫家。 1936 年， Levi Montalcini 畢業(yè)于都靈醫(yī)學(xué)院，但由于當(dāng)時(shí)墨索里尼法西斯獨(dú)裁政權(quán)對(duì)猶太人的歧視政策，她的學(xué)術(shù)研究生涯不幸被暫時(shí)中斷。她先在都靈自己家里堅(jiān)持科學(xué)研究工作，她把她的實(shí)驗(yàn)室建在自己的臥室里。 1941 年因都靈遭受英美空軍的空襲迫使她放棄都靈，搬遷到鄉(xiāng)村農(nóng)舍繼續(xù)她的實(shí)驗(yàn)。 1943 年秋，德國(guó)軍隊(duì)入侵意大利，迫使她 和家人一起 逃往佛羅倫斯， 在那里他們隱蔽地居住到戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束。 1945 年 5 月。 她和家人才回到都靈，并恢復(fù)了她在大學(xué)的科學(xué)研究工作。 1947 年秋接受 Hamburger 教授的邀請(qǐng)到美國(guó)圣路易斯繼續(xù)她的研究，并在那里取得了舉世矚目的成就。她原本打算在圣路易斯逗留 10~12 個(gè)月，但由于出色的研究成果使她大大延遲了回意大利的時(shí)間。 1956 年，她被任為副教授， 1958 年起任正教授，直到 1977 年退休。 1962 年，她在羅馬建立了一個(gè)研究所，此后就在圣路易斯和羅馬兩個(gè)城市之間奔波。 1969~1978 年間，她還擔(dān)任意大利國(guó)家研究委員會(huì)細(xì)胞生物學(xué)研究所的主管， 1979 年退休后，她仍被聘為該研究所的客座教授。
分類和作用
NGF 的發(fā)現(xiàn)是研究生長(zhǎng)因子和激發(fā)尋找其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的里程碑?，F(xiàn)已知道， NGF 僅僅是一系列具有促進(jìn)神經(jīng)元存活的分泌因子之一。研究最多的一類營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ neurotrophins ）。四種主要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子已從哺乳動(dòng)物中分離出來(lái)，它們是： NGF 、腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ brain derived neurotrophic factor, BDNF ），神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 3 （ NT-3 ）和神經(jīng) 營(yíng)養(yǎng)因子 4/5 （ NT-4/5 ）。此外， 可能還 有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 6 （ NT-6 ）。
NGF 廣泛存在于人和多種動(dòng)物體內(nèi)。若將 NGF 的抗血清注入新生動(dòng)物，可使幾乎所有的交感神經(jīng)節(jié)受損；而將抗血清注入母鼠則可導(dǎo)致胎鼠感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)缺失。可見(jiàn) NGF 對(duì)交感神經(jīng)元和感覺(jué)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活是必需的。實(shí)驗(yàn)還表明， NGF 能提高基底前腦和紋狀體膽堿能神經(jīng)元的 cAMP 水平，增高膽堿乙酰移位酶的活性，并對(duì)這些神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活起重要作用。各種 NT 在保護(hù)神經(jīng)元和阻止細(xì)胞凋亡中有不同的作用，但也有一些交叉和重疊。剔除 NT-3 基因可引起皮膚觸 - 壓覺(jué)感受器明顯缺失； DBNF 缺乏的小鼠，其周圍感覺(jué)神經(jīng)元數(shù)量減少，前庭神經(jīng)節(jié)嚴(yán)重變性。
受體
已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢上有高親和力和低親和力兩類 NT 受體，高親和力受體是一類為 140 kD 的結(jié)合酪氨酸激酶的受體，包括 trk A 、 trk B 和 trk C 受體三種。 Trk A 受體對(duì) NGF 的親和力較高； trk B 受體對(duì) DBNF 和 NT-4/5 的親和力較高；而 Trk C 受體則主要與 NT-3 結(jié)合。各種受體均以二聚體的形式存在，受體激動(dòng)后可促發(fā)胞漿內(nèi)酪氨酸蛋白激酶的磷酸化。低親和力受體是一種 75 kD 的膜蛋白，稱為 p75 NTR 。這種受體的數(shù)量遠(yuǎn)比高親和力受體多，約為后者的 7 倍。 P75 NTR 與 Trk A 單體形成的二雜合體能增強(qiáng)與 NGF 特異結(jié)合的親和力。但由兩個(gè) p75 NTR 聚合而成的同源二聚體與 NT 結(jié)合時(shí)，則可引起相反的效應(yīng)，甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
影響神經(jīng)元生長(zhǎng)的其他營(yíng)養(yǎng)因子
隨著無(wú)血清培養(yǎng)神經(jīng)元等技術(shù)的應(yīng)用，在許多組織液和細(xì)胞外基質(zhì)中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些新的特異蛋白質(zhì)分子，也能促進(jìn)神經(jīng)元的增殖、分化和存活。例如，施萬(wàn)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的 睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （ ciliary neurotrophic factor, CNTF ）能促進(jìn)受損傷的和胚胎的脊髓神經(jīng)元存活，并在治療人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病中有重要價(jià)值。又如， 膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （ glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF ）在離體實(shí)驗(yàn)中能支持中腦多巴胺能神經(jīng)元的生存，在各種帕金森病動(dòng)物模型上可提高多巴胺能神經(jīng)元的存活率和神經(jīng)末梢的密度而改善其癥狀。此外，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)的還有 白血病抑制因子（ leukemia inhibitory factor, LIF ）、 胰島素樣生長(zhǎng)因子 Ⅰ （ insulin like-growth factor- Ⅰ , IGF- Ⅰ ）、 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 （ transforming growth factor, TGF ）、 表皮生長(zhǎng)因子 （ epidermal growth factor, EGF ）、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 （ fibroblast growth factor, FGF ）和 血小板源生長(zhǎng)因子 （ platelet-derived growth factor, PDGF ）等。
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