腦型瘧疾
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瘧疾是一很古老的疾病，遠(yuǎn)在公元前2000年《黃帝內(nèi)經(jīng).素問》中即有《瘧論篇》和《刺論篇》等專篇論述瘧疾的病因、癥狀和療法，并從發(fā)作規(guī)律上分為“日作”、“間日作”與“三日作”。然而，直到1880年法國人Laveran在瘧疾病人血清中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲;1897年國人Ross發(fā)現(xiàn)蚊蟲與傳播瘧疾的關(guān)系，它的真正病因才弄清楚。
腦型瘧疾是一種常見而且嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，在發(fā)展中國家，腦型瘧疾是導(dǎo)致死亡和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要原因，在發(fā)達(dá)國家，也發(fā)現(xiàn)其對去熱帶地區(qū)的旅游者影響與日俱增。腦型瘧疾的早期發(fā)現(xiàn)同早期治療一樣非常重要，盡管使用統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在闡明不同發(fā)病機制方面也取得了一些成果，但是瘧疾的病理生理依然存有爭議。
目錄 |
腦型瘧疾的病因
(一)發(fā)病原因
瘧疾是由瘧原蟲引起的疾病。腦型瘧疾是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見、最嚴(yán)重的寄生蟲感染性疾病。
瘧原蟲的生活史簡介：
1.無性繁殖期
(1)紅細(xì)胞外期：子孢子隨按蚊唾液進(jìn)入人體，通過肝細(xì)胞與其表面蛋白間的連接而侵入肝細(xì)胞，侵入肝細(xì)胞瘧原蟲進(jìn)行裂體繁殖，平均約6天以后，裂殖體破裂，釋放出數(shù)以萬計的裂殖子進(jìn)入血流。
(2)紅細(xì)胞內(nèi)期：裂殖子侵入紅細(xì)胞，可能通過紅細(xì)胞表面血型糖蛋白上的唾液酸殘余物。侵入紅細(xì)胞后，圓環(huán)形裂殖子(環(huán)行體，亦稱小滋體)就開始吞噬紅細(xì)胞內(nèi)容物(主要為血紅蛋白);惡性瘧原蟲的小滋體看起來就像一對保溫耳套，外周為環(huán)性細(xì)胞質(zhì)，中央為深染的啞鈴形染色質(zhì)。
血紅蛋白分解的副產(chǎn)物是血色素和珠蛋白，血色素含有一個由羥酸鹽連接的亞鐵血紅素聚合物。小滋體的次級溶酶體中出現(xiàn)黑褐色色素晶體，標(biāo)志著其向大滋養(yǎng)體階段的轉(zhuǎn)化。在這一階段的48h中，被瘧原蟲感染的紅細(xì)胞黏附性逐漸增強，原因是瘧原蟲的配體黏附在紅細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)上。黏著性強的紅細(xì)胞一部分黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，導(dǎo)致血管內(nèi)血容量凈增;一部分黏附在其他未被感染的紅細(xì)胞上，形成玫瑰花環(huán);還有一部分和其他被瘧原蟲感染的紅細(xì)胞相黏附，即自身凝集反應(yīng)。
裂殖體進(jìn)一步發(fā)育、成熟、分裂，釋放新一代裂殖子進(jìn)入血流重新感染新的紅細(xì)胞。在一個沒有瘧原蟲免疫力的患者體內(nèi)，經(jīng)過10～20次成功的入侵紅細(xì)胞，每一裂殖體可以分裂出多達(dá)32個裂殖子，瘧原蟲以對數(shù)方式持續(xù)繁殖，大約在13天出現(xiàn)發(fā)熱，這也是瘧疾的平均臨床潛伏期。
2.有性繁殖期
(1)在宿主體內(nèi)的發(fā)育階段經(jīng)過幾個紅細(xì)胞內(nèi)的無性繁殖周期，部分裂殖子分化成為配子體，配子體有雌雄之分，配子體可以在血流中存活數(shù)周，直到被吸食人血的雌性按蚊吞噬。
(2)在蚊體內(nèi)的發(fā)育階段：在蚊體內(nèi)雄性配子體分裂，長出鞭毛，在蚊胃內(nèi)游動，雌配子體則形成不動的圓形體，雌雄配子體融合并進(jìn)行成熟分裂，形成一個合子，合子增長且能活動時稱動合子，動合子鉆入蚊的胃壁外層發(fā)育為囊合子。囊合子在數(shù)以千計的子孢子發(fā)育時迅速膨脹。囊合子破裂，子孢子進(jìn)入人蚊的涎腺，當(dāng)蚊刺吸人血時，子孢子又被注入下一個宿主體內(nèi)。整個過程稱之為孢子生殖，至少需要8天，確切的時間依賴于周圍環(huán)境的溫度和蚊的種類。
(二)發(fā)病機制
1.腦型瘧疾的病理生理機制 作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，腦型瘧疾有許多令人感興趣的特點。
第一，昏迷的機制尚不清楚。腦型瘧疾的病理特征是受瘧原蟲感染的紅細(xì)胞黏附在腦深部微血管的內(nèi)皮細(xì)胞上，但這如何導(dǎo)致昏迷還存在很大爭議。
第二，如果患者被救活，昏迷通常是完全可逆的。特別是在無獲得性瘧疾免疫力者，這些患者殘留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的幾率是1%。
(1)瘧原蟲細(xì)胞黏附和宿主“堆積”受體：受惡性瘧原蟲感染的紅細(xì)胞可黏附內(nèi)皮細(xì)胞，這種紅細(xì)胞還表現(xiàn)出其他的黏附表現(xiàn)型。如黏附未被感染的紅細(xì)胞(形成玫瑰花環(huán))，黏附白細(xì)胞和血小板，這種黏附就如同感染細(xì)胞間的自身凝集反應(yīng)。Invitro研究顯示，細(xì)胞黏附是一個特異的受體介導(dǎo)過程，大量的各種各樣的宿主分子以重組體蛋白的形式出現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞層表面。這些分子包括：血小板(TSP)、CD36、ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素，CD31，硫酸軟骨素A、和整合素23BV。利用免疫組織化學(xué)方法對受體的研究證實，腦型瘧疾患者腦中確有這種受體表達(dá)，并且部分受體上調(diào)。然而，這種受體表達(dá)方式并不能解釋特異性的腦受體內(nèi)聚，因為相同的受體在身體其他血管床中也有表達(dá)。堆積受體表達(dá)上調(diào)是由于全身性內(nèi)皮激活，并不是特異性地出現(xiàn)在腦型瘧疾中，患瘧疾時的其他血管床及其他全身感染性疾病都可出現(xiàn)。
在腦型瘧疾中，是否瘧原蟲的堆積可直接導(dǎo)致昏迷，尚存在爭議，一項關(guān)于50個越南成人重癥瘧疾患者(伴有或不伴有昏迷)的研究證實，將存活時間和治療持續(xù)時間都考慮進(jìn)去，所有CM患者都顯示有腦堆積，盡管許多有腦部PRBC堆積的患者直到死亡依然沒有出現(xiàn)昏迷。堆積對CM病的昏迷是必需的(必不可少的)，但不是昏迷出現(xiàn)的全部原因，其他一些學(xué)者認(rèn)為“堆積”僅僅是一種副現(xiàn)象，CM的所有癥狀均可由循環(huán)中可溶性因素引起，如細(xì)胞增殖或含氧化物等(Clark，1991～1992)。極有可能的是在PRBC堆積后，啟動了一系列反應(yīng)，可能包括可溶性介質(zhì)釋放，這種介質(zhì)來自于PRBC或宿主腦細(xì)胞，后者可能直接導(dǎo)致昏迷。
(2)瘧原蟲黏附配體：關(guān)于瘧原蟲黏附配體對宿主內(nèi)皮細(xì)胞堆積受體的黏附性多大還知之甚少。利用顯微操作法克隆瘧原蟲的體外實驗顯示：對ICAM-1和CD36的黏附是分開的獨立的。抗原表型同細(xì)胞黏附的變化相適應(yīng)，表明這兩種表型由同一分子構(gòu)成。利用生化技術(shù)對實驗室隔離種群的細(xì)胞黏附特性進(jìn)行研究顯示：惡性瘧原蟲紅細(xì)胞膜蛋白-1起一定作用。在惡性瘧原蟲基因庫中一個大的基因家族-Var基因的確定，使PFEMP-1克隆最近得以實現(xiàn)。一個基因家族隨機分布在惡性瘧原蟲基因庫中，但主要集中在斷粒表達(dá)區(qū)。他們有幾個區(qū)域，包括同達(dá)菲血型抗原結(jié)構(gòu)序列相似的達(dá)菲結(jié)構(gòu)非結(jié)構(gòu)域。對配體結(jié)構(gòu)序列的研究有助于闡明細(xì)胞黏附表現(xiàn)型差異的機制，這種細(xì)胞黏附表現(xiàn)型因瘧原蟲種類和它們同宿主受體的相互作用不同而存在差異。
(3)血-腦脊液屏障的內(nèi)皮激活：無論是來自臨床的還是來自動物模型的資料都表明，腦微血管中PRBC堆積同內(nèi)皮激活密切相關(guān)，免疫表現(xiàn)型發(fā)生了改變。電鏡顯示：內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)顯示：這些細(xì)胞發(fā)生了明顯的形態(tài)學(xué)改變，如對一些瘧原蟲感染的紅細(xì)胞的吞噬作用，盡管在人類還沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。比較合理的解釋是，PRBC對腦內(nèi)皮細(xì)胞的黏附通過像ICAM-1和CD31的分子有可能產(chǎn)生受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號，這些信號可導(dǎo)致血-腦脊液屏障結(jié)構(gòu)和功能改變。PRBC對腦內(nèi)皮細(xì)胞的黏附可能有一定意義，不僅因為它對血流的阻礙作用，而且會導(dǎo)致血-腦脊液屏障功能障礙，同外周膠質(zhì)細(xì)胞激活相聯(lián)系的血-腦脊液屏障滲漏和TNF-α分泌，可見于CM的鼠模型。
(4)可溶性神經(jīng)活性介質(zhì)：瘧疾昏迷的快速可逆性使許多作者相信CM的癥狀可能是由可溶性快速彌散性神經(jīng)介質(zhì)而引起。這些可能是瘧原蟲毒素存在，由感染引起的宿主細(xì)胞毒素的釋放，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)局部神經(jīng)活性介質(zhì)的釋放，后者可產(chǎn)生一種碎樣作用。
(5)TNF-α：同重癥膿毒血癥類似，TNF-2及其他一些炎性前細(xì)胞毒素是導(dǎo)致重癥瘧疾患者出現(xiàn)多系統(tǒng)器官衰竭、低血壓的重要的假定性因素。非洲患兒血漿中。TNF-α水平升高同疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。許多其他疾病，如間日瘧，血漿中TNF-α水平也很高。但大多數(shù)臨床上卻沒有昏迷，因而單純的全身性TNF-α升高并不是腦部癥狀惟一原因。
(6)氮氧化合物：腦實質(zhì)中釋放一氧化氮也曾被認(rèn)為是引起腦型瘧疾昏迷的可能機制。然而對血清、腦脊液中一氧化氮代謝的研究卻得出了相沖突的結(jié)論。許多研究發(fā)現(xiàn)血漿中PNI(氮反應(yīng)中間物)和疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，然而另外一些研究卻發(fā)現(xiàn)二者之間無聯(lián)系，甚至呈負(fù)相關(guān)。腦脊液中的水平也無任何有用的價值。如果說一氧化氮在腦型瘧疾中的病因?qū)W中起一定作用，那也是在局部起作用。對腦脊液和血漿僅用一氧化氮代謝水平的檢測是一種相當(dāng)遲鈍的方法。
(7)顱內(nèi)壓、腦血供和腦水腫：瘧疾患者的顱內(nèi)壓可以通過腰穿時腦脊液壓力或顱內(nèi)壓檢測來估計。患CM的東南亞成年人腦脊液壓力不升高。但在非洲兒童ICP升高的水平卻同不良預(yù)后密切相關(guān)。顱內(nèi)壓的升高可能會導(dǎo)致腦灌注壓的降低，繼而引起細(xì)胞毒性水腫，在非洲兒童還會引起腦干疝。然而，尸解表明，越南患者腦干疝的發(fā)生率相當(dāng)?shù)?。東南亞成人患者的影像學(xué)檢查也表明大多數(shù)患者無腦水腫，因此，患CM的不同人群其ICP可能不同。
(8)宿主對腦型瘧疾易感性和抵抗力的遺傳多態(tài)性：宿主對腦型瘧疾的易感性和抵抗力存在著遺傳多態(tài)性，最早被描述和了解最好的是遺傳性紅細(xì)胞疾病。在瘧疾流行區(qū)的人群中，關(guān)于這些疾病的遺傳密碼的突變率較高。純合子是一種有潛在危害性的表現(xiàn)型。對抗瘧原蟲感染來說雜合子具有一定優(yōu)勢。這些遺傳性紅細(xì)胞疾病包括：鐮狀細(xì)胞性貧血、遺傳性卵性紅細(xì)胞增多癥和α、β型地中海貧血，這種多態(tài)性之所以能增強宿主的抵抗力，據(jù)認(rèn)為是由于降低了瘧原蟲入侵人體和在紅細(xì)胞中生存的能力，許多HLA等位基因，特別是岡比亞兒童的HLA-B53，都對重癥瘧疾起一定防護(hù)作用。但情況并不總是這樣，他們的病理生理意義還不太清楚。最近在D胞基因的啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一種同瘧疾密切相關(guān)多態(tài)性，從理論上講，這種多態(tài)可以通過改變個體細(xì)胞毒素對感染的反應(yīng)而影響疾病。另外，最近還確認(rèn)了一種可使肯尼亞兒童腦型瘧疾發(fā)病率升高的多態(tài)，這種多態(tài)位于堆積受體。關(guān)于宿主遺傳易感性的研究才剛剛開始，但已顯示出良好的發(fā)展前景，在今后的幾十年中，這項研究一定會對重癥瘧疾病理生理的理解起最大推動作用。
2.腦型瘧疾的病理組織學(xué)特點 意大利的Marchiafava和他的研究小組于19世紀(jì)晚期就開始了腦型瘧疾的病理學(xué)研究。自此以后，大量的研究成果被發(fā)表，盡管這些研究在規(guī)模、程度(深度)、臨床和病理的相關(guān)性方面存在著差異。這些研究項目內(nèi)部和項目之間混亂的異質(zhì)性，是造成確認(rèn)腦型瘧疾病理特征的重要障礙。許多普通的病理特征已經(jīng)被認(rèn)識，盡管它們的意義和病因?qū)W依然存在爭議。隨著世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)及新的試驗方法(如電鏡、免疫組織化學(xué)及分子生物學(xué)等)的應(yīng)用，使得最近大量的臨床病理研究方向又轉(zhuǎn)向了腦型瘧疾的病理學(xué)。
(1)受感染的紅細(xì)胞凝集：第1個闡述這一凝集過程的是Marchiafava小組。相對于正常紅細(xì)胞，這些被感染的紅細(xì)胞極大地增加了血液循環(huán)阻力，它們聚集在大血管的周邊部，在部分毛細(xì)血管使血流緩慢，甚至完全停滯。
死亡的腦型瘧疾患者尸解后，腦組織的組織學(xué)電鏡檢查顯示由于大量被感染紅細(xì)胞的存在使得腦微血管擴張，這些紅細(xì)胞通過其表面的結(jié)節(jié)蛋白黏附于腦的內(nèi)皮細(xì)胞上。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是：晚期滋養(yǎng)體和裂殖體感染的紅細(xì)胞選擇地從正常循環(huán)中消失，而堆積在重要器官的微血管內(nèi)。這一過程同臨床上的細(xì)胞黏附現(xiàn)象相聯(lián)系，這一過程的特征是PRBC以受體為介導(dǎo)黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上。
一些研究表明，重癥瘧疾中昏迷的發(fā)生同腦微血管中紅細(xì)胞凝集密切相關(guān)。而另外一些研究則認(rèn)為昏迷的發(fā)生同紅細(xì)胞凝集無明顯關(guān)系，這些研究沒有考慮到諸如患者死亡前治療持續(xù)的時間等因素，這些因素能夠影響到紅細(xì)胞凝集的組織學(xué)觀察。
(2)色素沉著和吞噬作用：當(dāng)瘧原蟲進(jìn)行孢子生殖時，殘留的紅細(xì)胞膜外殼則黏附在腦的內(nèi)皮細(xì)胞上，這些外殼中含有人體所不需要的瘧原蟲殘留物，如瘧色素及瘧原蟲在發(fā)育過程中消化血紅蛋白所遺留的破碎物。當(dāng)新近被未成熟的環(huán)形瘧原蟲所感染的紅細(xì)胞重新進(jìn)入血液循環(huán)后，沿腦血管可以見到色素沉著。循環(huán)著的單核細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞外殼和瘧色素。瘧色素有毒并且對體外的單核細(xì)胞有刺激作用(如刺激TNF-α)。PRBC破裂后留下的瘧色素對腦的內(nèi)皮細(xì)胞也會產(chǎn)生直接的病理、生理影響。
(3)出血：出血是腦部常見的一個病理特征，肉眼可以觀察到腦組織上有多個小的淤點，這些出血通常位于皮質(zhì)下白質(zhì)的邊緣。組織學(xué)檢查顯示有3種類型出血：第1種是單純的淤點出血，在諸如一氧化碳中毒和氣壓傷時，可以見到這種出血;第2種是環(huán)行出血，其特點是中央為壞死血管，周圍環(huán)繞著未被感染的紅細(xì)胞，再向外是PRBC及白細(xì)胞;第3種是Dürck肉芽腫，中央是血管，周圍被小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞所包圍。
(4)腦水腫和腦腫脹：放射學(xué)的證據(jù)及顱內(nèi)壓檢測都表明在許多重癥瘧疾患者中確有腦腫脹。然而，卻缺乏腦水腫的病理學(xué)依據(jù)，如腦室周圍、腦實質(zhì)及細(xì)胞內(nèi)水腫。越南成年瘧疾患者的尸解顯示無廣泛的細(xì)胞水腫、腦干疝或腦的重量增加。另外一些來自非洲兒童的資料也顯示無腦水腫。一項正在進(jìn)行的關(guān)于馬拉維兒童的研究卻顯示有腦水腫，因而不同人群之間有一定差異。兒童患者腦腫脹的發(fā)生率明顯高于成人，可能是二者在腦血管自動調(diào)節(jié)或血-腦脊液屏障的維持方面存在差異。一個關(guān)鍵的問題是：是否腦腫脹和顱內(nèi)壓升高意味著腦水腫存在。PRBC在血管內(nèi)的堆積可能會導(dǎo)致腦體積增大。然而，有一點是肯定的，因腦型瘧疾而死亡的患者能發(fā)現(xiàn)腦水腫。
(5)白細(xì)胞和星形角質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)：對腦型瘧疾患者腦的脈管系統(tǒng)中白細(xì)胞的觀察各不相同。許多研究認(rèn)為白細(xì)胞的出現(xiàn)是一個常見的病理特征，幾個學(xué)者甚至認(rèn)為他們闡明了內(nèi)皮細(xì)胞損害的病理生理機制。來自動物模型鼠的資料表明：患腦型瘧疾的鼠確有血管內(nèi)白細(xì)胞堆積，隨之發(fā)生的炎性反應(yīng)前的細(xì)胞增殖，可能在瘧疾的病理中起主要作用。除出血區(qū)域周圍白細(xì)胞外滲外，白細(xì)胞本身遷移人腦不是人類腦型瘧疾的一個病理特點。
有人認(rèn)為，循環(huán)中的白細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞在炎性反應(yīng)前的增殖反應(yīng)，明顯地促成了鼠瘧的病理過程，這種鼠瘧類似于腦炎。有證據(jù)表明，在越南腦型瘧疾患者中，存在腦內(nèi)皮細(xì)胞的激活，血-腦脊液屏障連接蛋白的局部破壞，及與之相關(guān)聯(lián)的外周血巨噬細(xì)胞激活。外周血巨噬細(xì)胞的激活可能反映了血-腦脊液屏障的功能異常，這種變化發(fā)生在鼠瘧模型中，然而鼠瘧和人瘧有很大差別，特別是鼠瘧沒有感染的紅細(xì)胞在腦中的凝集，鼠的動物模型為研究人類疾病的病理生理機制提供了方便，但不能完全準(zhǔn)確地反映人類疾病。
(6)神經(jīng)元毒性和神經(jīng)元變性：關(guān)于腦型瘧疾中神經(jīng)元變性的報道很少。盡管有PRBC凝集，但令人驚訝的是廣泛的神經(jīng)元缺血或內(nèi)皮細(xì)胞損傷并不常見。Marchuafava和Bignami曾報道在腦細(xì)胞中有染色質(zhì)溶解，并以此來解釋臨床上幾個腦干癥狀突出的病例。Rigdon曾報道小腦中有Purkin je細(xì)胞減少和腦組織局部變性。Invitro的研究也表明，腦型瘧疾患者體內(nèi)循環(huán)中的抗體能抑制體外Purkinje細(xì)胞的生長。最近研究較多的是來自Kynenrinime通道的興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)的潛在作用，這種遞質(zhì)在鼠瘧模型中可導(dǎo)致昏迷。當(dāng)前主要通過再灌注損傷。興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和細(xì)胞凋亡來研究神經(jīng)元的死亡，隨著這一研究的深入神經(jīng)元毒性在人類腦型瘧疾病因?qū)W中的作用也會越來越清楚。
(7)骨髓、腎、胃腸、肺、心、腎上腺等均有不同程度的吞噬細(xì)胞增生，并可見吞噬有含瘧原蟲的紅細(xì)胞和瘧色素，毛細(xì)血管內(nèi)有含瘧原蟲的紅細(xì)胞，甚者微血管阻塞，內(nèi)皮脫落、變性壞死等。
腦型瘧疾的癥狀
1.無并發(fā)癥的瘧疾 無并發(fā)癥的惡性瘧疾，其臨床表現(xiàn)非常類似于其他3種良性人類瘧疾。開始時其癥狀甚至可能比間日瘧還輕。其癥狀為頭痛、肌痛、乏力、煩躁不安，24～48h后出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)熱通常伴有畏寒、寒戰(zhàn)、偶爾伴有發(fā)冷僵硬。頭痛、肌痛會加重，并出現(xiàn)厭食。在單純惡性瘧原蟲感染時很少見到典型的間日熱，偶爾最高體溫可以超過39%，雖然肺功能檢查無明顯異常，但諸如咳嗽、呼吸急促等呼吸系統(tǒng)癥狀也會出現(xiàn)。肝、脾大，輕度腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘也均常見。瘧疾感染所致的復(fù)雜臨床癥狀沒有特異性，對診斷沒有太大幫助。任何居住在或去過流行區(qū)的臨床單純表現(xiàn)為發(fā)熱的患者，都應(yīng)高度懷疑瘧疾，直到臨床證實為其他疾病。
在不同地區(qū)和人群中，急性瘧疾感染發(fā)展成為重癥瘧疾的比例不同。這一比例受到抗瘧治療的嚴(yán)重影響。據(jù)估計，在岡比亞兒童中，急性瘧疾感染發(fā)展成為重癥瘧疾的比例約為1%，在泰國的成年人中，瘧疾的死亡率為1%。
2.成人和兒童的比較 有報告在非洲兒童和無瘧疾免疫力的東南亞成人兩組人群中進(jìn)行了重癥瘧疾的研究，在這兩組人群中臨床表現(xiàn)差別顯著。
3.腦型瘧疾 重癥瘧疾引起意識損害的原因包括：發(fā)作的形式、低血糖、重癥酸中毒和低血壓(休克)。引起昏迷的非腦原因可以使腦型瘧疾惡化。在臨床工作中，任何患者只要被證實有惡性瘧原蟲感染和意識的損害或其他腦功能異常，都應(yīng)看作重癥患者，都要立即進(jìn)行抗瘧治療并進(jìn)行特別監(jiān)護(hù)。
(1)成人腦型瘧疾：通常表現(xiàn)為彌漫性、對稱性腦病，可由癲癇大發(fā)作所誘發(fā)，也可以在幾個小時內(nèi)逐漸發(fā)展而來，嚴(yán)格定義的腦型瘧疾要求：在外周血的涂片上發(fā)現(xiàn)無性繁殖階段的惡性瘧原蟲，癲癇發(fā)作后的昏迷至少持續(xù)30min，并排除其他原因所導(dǎo)致的腦病(如細(xì)菌性腦膜炎、病毒性腦病)，低血糖也應(yīng)被排除在外。不能被喚醒的昏迷有以下兩點要求，一是GCS(Glasgow’s coma scale)評分中運動評分≤3(失定向)，二是語言評分≤2(完全不能理解聲音的含義)。GCS中的睜眼部分評分意義不大，因為在腦型瘧疾患者中，盡管患者處于深昏迷，但眼睛是睜開的。局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征常見。盡管有輕度頸項強直，但細(xì)菌性腦膜炎引起的顯著的假性腦膜炎特征：畏光、高度頸項強直見不到。瞳孔對光反射、角膜反射存在，眼-頭、眼-前庭反射正常，而輻輳反射常出現(xiàn)障礙，原始反射如撅嘴反射可能出現(xiàn)，下頜反射通常是活躍的?？赡軙霈F(xiàn)全身肌張力增高，踝陣攣很容易誘發(fā)，對稱性腱反射活躍。肌張力低下偶爾也可以見到。腹壁反射通常消失。在重癥患者，去腦強直(四肢伸性強直)、去皮質(zhì)強直(上肢屈曲、下肢伸直)可自發(fā)出現(xiàn)(在并發(fā)低血糖時)，也可由有害刺激誘發(fā)。
在無瘧疾免疫力的成人中，驚厥的發(fā)生率要少于兒童，大約20%的腦型瘧疾出現(xiàn)驚厥，無意識障礙的患者很少發(fā)生驚厥，驚厥的發(fā)生同低血糖無關(guān)。
在成年患者，昏迷通常持續(xù)1～5天(平均2天)，但偶爾也可持續(xù)達(dá)2周，大多數(shù)患腦型瘧疾的成年人，從昏迷中醒來后無明顯神經(jīng)系統(tǒng)異常殘留。
(2)兒童腦型瘧疾：兒童腦型瘧疾的嚴(yán)格定義為：失去對疼痛刺激定位的能力。這項檢查不適用于年齡特別小的兒童。盡管Blantyre昏迷評分表不太準(zhǔn)確，但臨床上也常用，嚴(yán)格定義的腦型瘧疾評分≤2/5。較長一點的兒童可以用成年人GSC來評估。對于兒童，其他一些引起意識障礙的病因也應(yīng)考慮到，例如驚厥(比一般的良性驚厥有更長的發(fā)作后期)，低血糖(在早期，對靜脈注射葡萄糖反應(yīng)良好)及服用鎮(zhèn)靜藥，對于科學(xué)研究來說，確切的腦型瘧疾的定義很重要，但在實際臨床工作中，任何出現(xiàn)虛脫的瘧疾患兒(伴有或不伴有意識障礙)都應(yīng)按重癥瘧疾來治療。所謂虛脫是指在無攙扶的情況不能坐穩(wěn)，而正常的同齡人卻可坐穩(wěn)。在臨床上虛脫易于識別，需要緊急治療。對腦型瘧疾來說，從發(fā)熱到出現(xiàn)昏迷，非洲兒童一般為48h，這比沒有瘧疾免疫力的成年人短得多。他們的蘇醒也要快一些，通常為2～3天。在深昏迷的患者，輻輳反射異常，全身肌張力增高或降低，去皮質(zhì)或去腦狀態(tài)及角弓反張都可能出現(xiàn)，可發(fā)生腦干疝，繼之出現(xiàn)腦干體征，隨后患者就可能死亡。
在患瘧疾的非洲兒童中，驚厥是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，70%以上的腦型瘧疾患兒會出現(xiàn)驚厥。驚厥可作為腦型瘧疾的一部分出現(xiàn)，也可單獨出現(xiàn)。Crawley在一項研究中指出,腦型瘧疾患兒出現(xiàn)癲癇隨后收住院，這其中有25%患兒的腦電圖顯示有隱性的癲癇持續(xù)狀態(tài)。這些患兒，癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)多種多樣，如不規(guī)則的呼吸方式，眼球震顫，手指和口角的輕微抽動。在服用抗驚厥藥物后，這些患兒的癲癇發(fā)作會迅速終止。無意識障礙的惡性瘧疾患兒也常發(fā)生癲癇，特別是3歲以下的人群，其中的一些癲癇發(fā)作屬于熱性驚厥。
(3)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥：部分腦型瘧疾患兒雖生存下來，但卻殘留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如共濟(jì)失調(diào)、皮質(zhì)盲和偏癱等，成為人類社會的巨大負(fù)擔(dān)。這些后遺癥往往同長期深昏迷、驚厥的反復(fù)發(fā)作和低血糖有關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率可能在20%以上，但病后6個月這一比率就下降到了<5%。關(guān)于輕微的神經(jīng)精神后遺癥是否持續(xù)存在，有不同的說法。現(xiàn)在還不清楚，腦型瘧疾是否對兒童的社會心理和智力發(fā)展有長期影響。
(4)其他一些神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：惡性瘧疾的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)不僅有昏迷、癲癇發(fā)作、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，在越南的成年人中還有一種自限性的瘧疾后神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。這種患者表現(xiàn)為急性意識障礙、精神錯亂、癲癇發(fā)作或震顫。一項研究表明，從瘧原蟲的清除到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)作，平均歷時96h(6h～60天)，這種綜合征在所有惡性瘧疾患者中的發(fā)病率為0.12%，相對于無并發(fā)癥的瘧疾，它引發(fā)重癥的幾率通常要多300倍。一項隨機實驗表明，這種綜合征更易發(fā)生在用甲氟奎進(jìn)行抗瘧治療的患者中，而用奎寧和磺胺多辛/乙胺嘧啶聯(lián)合進(jìn)行治療的患者則不常見。
1.流行病學(xué) 有在瘧疾流行區(qū)居住或旅行史，近年有瘧疾發(fā)作史或近期曾接受過輸血的發(fā)熱患者。
2.腦型瘧疾多發(fā)生在流行期中，多急起，高熱寒戰(zhàn)，昏迷與抽搐等。流行區(qū)嬰幼兒突然高熱、寒戰(zhàn)、昏迷，也應(yīng)考慮本病。
3.實驗室檢查主要是查找瘧原蟲，通常找到即可確診。血片找瘧原蟲應(yīng)當(dāng)在寒戰(zhàn)發(fā)作時采血，此時原蟲數(shù)多、易找。需要時應(yīng)多次重復(fù)查找。并一定要做厚血片尋找。
如臨床高度懷疑而血片多次陰性，可做骨髓穿刺涂片查找瘧原蟲。
4.治療性診斷 臨床表現(xiàn)很像瘧疾，但經(jīng)多次檢查未找到瘧原蟲，可試用殺滅紅內(nèi)期原蟲的藥物(如氯喹)，治療48h發(fā)熱控制者，可能為瘧疾。
對于曾在瘧疾流行區(qū)居住過的、有意識障礙或癲癇發(fā)作的患者，都應(yīng)懷疑為腦型瘧疾。不管他們是否預(yù)防性的服用過抗瘧藥物。瘧疾也可通過紋叮咬以外的其他方式傳播，如輸血、污染的針頭或器官移植等，如沒有考慮到這一點有可能延誤診斷，這種延誤是非常危險的。
如果一個重癥患者被高度懷疑為瘧疾，而第一次涂片是陰性的，也須根據(jù)經(jīng)驗進(jìn)行抗瘧的診斷性治療。
腦型瘧疾的診斷
腦型瘧疾的檢查化驗
1.血象 紅細(xì)胞和血紅蛋白在多次發(fā)作后下降，惡性瘧尤重;白細(xì)胞總數(shù)初發(fā)時可稍增，后正常或稍低，白細(xì)胞分類單核細(xì)胞常增多，并見吞噬有瘧色素顆粒。
2.瘧原蟲檢查
(1)血液涂片：外周血涂片是最敏感，特異性最高的檢驗方法，這種檢查方法是有顯微鏡對外周血涂片上的感染紅細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)，外周血涂片是經(jīng)改進(jìn)的姬姆薩染色或反向菲德染色處理過的，如果涂片在染色之前用酒精固定，那么在完整的紅細(xì)胞內(nèi)可見到瘧原蟲。用受感染紅細(xì)胞的百分率來表示涂片的計數(shù)，以上所述為磨片法。較厚血涂片可直接染色，紅細(xì)胞被溶解，僅留下可見的瘧原蟲和白細(xì)胞核，這就是所謂的厚片法，用與每200個或400個白細(xì)胞相伴的瘧原蟲數(shù)來表示其計數(shù)。薄片法易讀而厚片法較為敏感。
如果患者在感染瘧原蟲之前或感染同時曾進(jìn)行抗瘧治療，那么他的血涂片開始可能為陰性。如果臨床懷疑為瘧疾感染，血涂片檢查應(yīng)反復(fù)進(jìn)行。有重癥瘧疾癥狀和體征的無獲得性免疫力的患者，如果在低倍鏡下發(fā)現(xiàn)其循環(huán)中的白細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)瘧原蟲色素的碎塊，那么患者就應(yīng)該確診為重癥惡性瘧疾。
(2)骨髓涂片染色查瘧原蟲，陽性率較血片高。
3.血清學(xué)檢查 抗瘧抗體一般在感染后2～3周出現(xiàn)，4～8周達(dá)高峰，以后逐漸下降?，F(xiàn)已應(yīng)用的有間接免疫熒光、間接血凝與酶聯(lián)免疫吸附試驗等，陽性率可達(dá)90%。一般用于流行病學(xué)檢查。
最近出現(xiàn)了許多快速診斷瘧原蟲感染的方法，第一種是以吖啶橙熒光技術(shù)為基礎(chǔ)的，經(jīng)改進(jìn)并應(yīng)用于臨床的定量裸衣(OBC)技術(shù)。最新的是浸潤片方法，這種方法是測定瘧原蟲乳酸脫氫酶。后一種方法可檢測瘧原蟲并分辨其種屬。而前一種方法對惡性瘧原蟲具有特異性，二者都不如厚片法敏感，但無疑這兩種方法會在瘧疾并不常見的歐美國家的實驗室中起一定的作用。
4.腦型瘧疾中腰穿的作用 由于腦型瘧疾患者(特別是兒童)顱內(nèi)壓升高可能帶來的病理生理后果，在處理昏迷的瘧疾患者時，早期是否進(jìn)行腰穿尚有爭議。
對于任何有意識障礙(或歲以下兒童的癲癇發(fā)作)的患者，腰穿對于排除細(xì)菌性腦膜炎是關(guān)鍵的。有人擔(dān)心，對于有腦腫脹的兒童，腰穿會誘發(fā)腦疝。這是一種理論上的擔(dān)心，但未被證實。而影像學(xué)檢查卻顯示，大多數(shù)患腦型瘧疾的兒童和成年人并沒有腦水腫。沒有證據(jù)表明成年患者的顱內(nèi)壓升高在疾病發(fā)展中起主要作用。腰穿通常被認(rèn)為是一種安全的檢查手段。有一點非常重要，所有患者的抗瘧治療都不應(yīng)被腰穿耽擱。
腦型瘧疾的鑒別診斷
瘧疾急起高熱，熱型稽留或弛張者，類似敗血癥。但敗血癥全身中毒癥狀重;有局灶性炎癥或轉(zhuǎn)移性化膿病灶;白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞增高;血培養(yǎng)可有病原菌生長。
腦型瘧疾易與流行性乙型腦炎、中毒性痢疾、中暑相混淆。通常要仔細(xì)反復(fù)查找瘧原蟲。中毒性痢疾還應(yīng)做糞常規(guī)、培養(yǎng)。一時弄不清可先用抗瘧藥治療以等待結(jié)果。
腦型瘧疾的并發(fā)癥
1.低血糖 惡性瘧疾患者常并發(fā)低血糖，而且預(yù)后較差。低血糖可能由疾病本身引起，也可能是奎寧或奎尼丁抗瘧治療的一種副作用。低血糖的臨床表現(xiàn)有時不典型，被錯當(dāng)成惡性瘧疾本身的臨床特點，如出汗、焦慮、意識模糊、昏迷。如果臨床上懷疑低血糖，而又不能立即得到血糖測量結(jié)果，應(yīng)立即給予50%葡萄糖進(jìn)行實驗性治療。如果低血糖確實存在，那么這種實驗性治療會使癥狀明顯改善。
2.酸中毒 在惡性瘧疾患者中代謝性酸中毒的病理生理及其預(yù)后直到現(xiàn)在才受到重視。非洲惡性瘧疾患兒中出現(xiàn)的呼吸窘迫綜合征，以前或者未被認(rèn)識，或者被錯誤地歸因于重度貧血(其次為心衰)，現(xiàn)在認(rèn)為主要是由乳酸在體內(nèi)堆積和腎重吸收重碳酸鹽障礙所致。
重癥瘧疾患者均會出現(xiàn)腎重吸收重碳酸鹽障礙。另外，血容量減少和貧血同乳酸酸中毒也有一定關(guān)系。以前有人認(rèn)為腦脊液乳酸鹽升高的腦型瘧疾患者預(yù)后較差，但臨床情況并非如此，因代謝性酸中毒既可累及腦，也可不累及。
3.重度貧血 貧血是惡性瘧疾常見的癥狀。瘧疾是瘧原蟲對紅細(xì)胞的感染，貧血是其必然結(jié)果。如果貧血特別顯著，貧血本身也可看作是重癥瘧疾的一個診斷標(biāo)準(zhǔn)。在因瘧疾而被收入肯尼亞醫(yī)院的2433名兒童中，重度貧血(Hb<5g/dl)的發(fā)病率為29%，其致死率為18%。這高于8%的總病死率。
重度貧血如伴發(fā)呼吸窘迫，其癥狀將會特別嚴(yán)重，因重癥瘧疾而收住院的越南成年人中，重度貧血發(fā)病率為16%，90%的重度貧血患者伴有至少一種以上的重癥瘧疾的其他癥狀，并且重度貧血本身也不能作為一個預(yù)后差的有效指標(biāo)。
4.腎功能衰竭 瘧疾患者的腎臟損害形式多種多樣，其中最重要的是“急性腎小管壞死綜合征”，這種綜合征類似于膿毒癥時的腎臟損害。腎功能衰竭最常見于無瘧疾免疫力的患者。偶見黑尿熱。
在無瘧疾免疫力的患者中，急性腎功衰竭(ARF)的發(fā)生率很高，在560例收住院的重癥越南成年瘧疾患者中，有158例(28%)入院時有腎衰，41%的患者在疾病的不同階段出現(xiàn)腎衰，最后有14%的患者需透析治療。入院時有腎衰的患者，其病死率較高(有腎衰的患者病死率為29%，無腎衰的患者為9.2%)。這一點同患重癥瘧疾的非洲兒童有明顯不同，這些兒童的腎功能異常通常是亞臨床性的，絕大多數(shù)不需透析治療。
腎衰的患者最初的表現(xiàn)為少尿或無尿，多伴有黃疸和乳酸酸中毒，常需立即或早期透析。當(dāng)瘧疾急性階段過后，如發(fā)生腎衰，多為非少尿性腎衰，很少需透析治療，如這組患者需透析，其指證往往不是高血鉀或水潴留，而是尿毒癥或非乳酸酸中毒。
瘧疾患者急性腎衰的臨床特點，同細(xì)菌性膿毒癥或低血容量引起的“急性腎小管壞死”綜合征非常相似，表明二者的病理過程可能相同。從幾個發(fā)生腎衰的瘧疾患者身上所取的腎活檢，顯示腎小管的病理改變同ATN相一致，也支持上面的推論，而腎小球腎炎的報道卻很少。
5.黑尿熱 黑尿熱臨床特點是發(fā)熱，大量的血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿，在嚴(yán)重的病例會導(dǎo)致急性腎衰。它的確切病因不清楚，沒有任何一種單一的病因能夠解釋所有黑尿熱病例。人們已經(jīng)知道黑尿熱僅發(fā)生于熱帶的瘧疾流行區(qū)，并且同瘧原蟲感染，服用奎寧及6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏有關(guān)系，但是這些因素如何導(dǎo)致溶血尚不清楚。以前，黑尿熱曾是導(dǎo)致腎衰和瘧疾患者死亡的主要原因，現(xiàn)在已很少見到。
6.黃疸 黃疸同ARF一樣也非常常見。黃疸同腎衰、腦型瘧疾、重寄生血癥有一定關(guān)系，它是由溶血和輕度肝功異常聯(lián)合作用而引起?；颊卟粫l(fā)生伴撲翼樣震顫的嚴(yán)重肝功能異常和肝性腦病。血清轉(zhuǎn)氨酶有可能升高。肝功下降有可能導(dǎo)致乳酸酸中毒。
7.肺水腫 肺水腫是重癥瘧疾的嚴(yán)重并發(fā)癥，常見于孕婦，如果沒有機械通氣設(shè)備，肺水腫常會致死。從臨床來看，它類似于成人呼吸窘迫綜合征。雖然液體過量可促進(jìn)肺水腫，但患者的中心靜脈壓和肺動脈壓通常是正常的。
8.血流動力學(xué)性休克(寒性瘧疾) 血流動力學(xué)性休克是重癥瘧疾的一個嚴(yán)重并發(fā)癥。
同細(xì)菌性敗血癥相同，其特點是全身血管張力降低，而心輸出量升高或正常。休克通常是在其他嚴(yán)重瘧疾并發(fā)癥基礎(chǔ)上發(fā)生的，常伴有血漿乳酸水平升高和代謝性酸中毒，預(yù)后很差。偶爾伴發(fā)細(xì)菌性敗血癥，但血培養(yǎng)通常是無菌的。
9.止血功能異常 重癥瘧疾患者發(fā)生出血的危險性增加，特別是當(dāng)發(fā)生多系統(tǒng)功能異常時。鼻出血，牙齦出血甚至更為嚴(yán)重的上消化道出血都會發(fā)生，但危及生命的出血很罕見。
瘧疾患者血小板減少常見，但血小板很少低于25000/μl，除非伴發(fā)特別嚴(yán)重的疾病。彌漫性血管內(nèi)凝血的實驗室檢查通常是正常的。
腦型瘧疾的預(yù)防和治療方法
要控制和預(yù)防瘧疾，必須認(rèn)真貫徹預(yù)防為主的衛(wèi)生工作方針。應(yīng)針對瘧疾流行的3個基本環(huán)節(jié)，采取綜合性防治措施。
1.管理傳染源 及時發(fā)現(xiàn)瘧疾病人，并進(jìn)行登記，管理和追蹤觀察。對現(xiàn)癥者要盡快控制，并予根治;對帶蟲者進(jìn)行休止期治療或抗復(fù)發(fā)治療。通常在春季或流行高峰前1個月進(jìn)行。凡兩年內(nèi)有瘧疾病史、血中查到瘧原蟲或脾大者均應(yīng)進(jìn)行治療，在發(fā)病率較高的疫區(qū)，可考慮對15歲以下兒童或全體居民進(jìn)行治療。
2.切斷傳播途徑 在有蚊季節(jié)正確使用蚊帳，戶外執(zhí)勤時使用防蚊劑及防蚊設(shè)備。滅蚊措施除大面積應(yīng)用滅蚊劑外，最重要的是消除積水、根除蚊子孳生場所。
3.保護(hù)易感者
(1)服藥預(yù)防：進(jìn)入瘧區(qū)，特別是流行季節(jié)，在高瘧區(qū)必須服藥預(yù)防。一般自進(jìn)入瘧區(qū)前2周開始服藥，持續(xù)到離開瘧區(qū)6～8周。下列藥物可據(jù)條件酌情選用。
①乙胺嘧啶：4片每周1次，或8片每兩周1次。長期服用可致巨細(xì)胞性貧血，還可產(chǎn)生耐受性。(乙胺嘧啶每片6.25mg)。
②哌喹或磷酸哌喹：服基質(zhì)0.6g，每20～30天服1次。耐氯喹地區(qū)也可采用。
③復(fù)方防瘧藥：防瘧片1號，含乙胺嘧啶20mg，氨苯砜100mg，第1、2天每天1片，以后每周1片。防瘧片2號，每片含乙胺嘧啶17.5mg，磺胺多辛(周效磺胺)250mg，第1、2天每天2片，以后每10天2片。防瘧片3號，含磷酸哌喹250mg，磺胺多辛50mg，每月1次，每次片。
④氯喹2片，每10天1次，接受輸血者可服氯喹每天(1片)基質(zhì)0.15g，連服3～5天。
服用預(yù)防藥物可出現(xiàn)一些副作用，如頭暈、頭昏、惡心、嘔吐等，所以重癥肝、心、腎疾病及孕婦應(yīng)慎用或忌用。為防止耐藥株產(chǎn)生，每3個月調(diào)換1次藥物。
(2)自動免疫：蟲苗正在研究與試用中。
腦型瘧疾的西醫(yī)治療
(一)治療
如果臨床確診或高度懷疑為瘧疾，在檢查完呼吸道和稱完體重后，就應(yīng)開始抗瘧疾治療。如果存在，或不能排除低血糖，應(yīng)按低血糖給予治療，如果存在呼吸窘迫或低血氧，應(yīng)給予吸氧。如果脫水即應(yīng)補液。如果確診或高度懷疑為重癥瘧疾，應(yīng)將患者轉(zhuǎn)入ICU。
1.基礎(chǔ)治療
(1)發(fā)作期及退熱后24h應(yīng)臥床休息。
(2)要注意水分的補給，對食欲不佳者給予流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，至恢復(fù)期給高蛋白飲食;吐瀉不能進(jìn)食者，則適當(dāng)補液;有貧血者可輔以鐵劑。
(3)寒戰(zhàn)時注意保暖，大汗應(yīng)及時用干毛巾或溫濕毛巾擦干，并隨時更換汗?jié)竦囊卤唬悦馐軟?高熱時采用物理降溫，過高熱患者因高熱難忍可藥物降溫;兇險發(fā)熱者應(yīng)嚴(yán)密觀察病情，及時發(fā)現(xiàn)生命體征的變化，詳細(xì)記錄出入量，做好基礎(chǔ)護(hù)理。
(4)按蟲媒傳染病做好隔離?；颊咚玫?a href="/w/%E6%B3%A8%E5%B0%84%E5%99%A8" title="注射器">注射器要洗凈消毒。
2.病原治療 病原治療的目的是既要殺滅紅內(nèi)期的瘧原蟲以控制發(fā)作，又要殺滅紅外期的瘧原蟲以防止復(fù)發(fā)，并要殺滅配子體以防止傳播。
(1)控制發(fā)作
①氯喹(磷酸氯喹)：每片0.25g(基質(zhì)0.15g)。第1天4片，6h后再服2片，第2、3天每天2片，共計10片。治療間日瘧及三日瘧第1天4片已足;治療半免疫者單劑4片即可。該藥吸收快且安全，服后1～2h血濃度即達(dá)高峰;半衰期120h;療程短;毒性較小，是目前控制發(fā)作的首選藥。部分患者服后有頭暈、惡心。過量可引起心臟房室傳導(dǎo)阻滯、心率紊亂、血壓下降。禁忌不稀釋靜注及兒童肌內(nèi)注射。尿的酸化可促進(jìn)其排泄。嚴(yán)重中毒呈阿斯綜合征者，采用大劑量阿托品搶救或用起搏器。值得注意的是惡性瘧疾的瘧原蟲有的對該藥已產(chǎn)生抗性。
②阿莫地喹(鹽酸氨酚喹啉)：作用與氯喹相似。每片0.25g(基質(zhì)0.2g)，第1天3片，第2、3天各2片。
③哌喹及哌喹(磷酸哌喹)：本品作用類似氯喹，半衰期9天，為長效抗瘧藥。哌喹每片含基質(zhì)0.3g，哌喹(磷酸哌喹)每片0.25g(基質(zhì)0.15g)，口服首劑基質(zhì)0.6g，8～12h后再服0.3g(惡性瘧0.6g)。哌喹須經(jīng)胃酸作用成鹽酸鹽后才易吸收。哌喹(磷酸哌喹)吸收快，味苦。耐氯喹的蟲株對本品仍敏感。
羥基哌基(Hydroxypiperaquine)及磷酸羥基哌喹(Hydroxypiperaquine phosphate)與哌喹類同，但吸收較快，半衰期2～3天。三天療法惡性瘧各服基質(zhì)0.6、0.6、0.3g;良性瘧疾各服0.6、0.3、0.3g。較哌喹類更適用。
④奎寧(硫酸奎寧)：本品系金雞納樹皮中的一種生物堿。抗瘧作用與氯喹大致相同，除較迅速殺滅紅內(nèi)期原蟲外，還有退熱作用。但該藥半衰期短(10h)，味苦;對中樞有抑制作用，表現(xiàn)為頭昏，耳鳴和精神不振;對心臟有全面抑制作用，靜注可出現(xiàn)血壓下降;對子宮能增加其收縮力，可引起流產(chǎn);因此該藥僅用于抗氯喹的惡性瘧疾及重癥病例的搶救。片劑每片0.3或0.12g，口服第1～2天0.45～0.6g，3次/d，第3～7天0.3～0.6g，2次/d?？鼘?二鹽酸奎寧)僅在兇險瘧疾時考慮使用。
⑤甲氟喹(鹽酸甲氟喹)：適用于治療各型瘧疾及有抗性的病例。一次頓服4～6片(1～1.5g)。
⑥硝喹(Nitroquine)：本品對各種瘧疾及抗氯喹蟲株均有效。每片基質(zhì)12.5mg，常與氨苯砜復(fù)方，各含12.5mg?？诜刻?片，連服3天;3歲以下服1/4片。72h方能控制癥狀，故作用較慢。
⑦青蒿素：該藥作用于原蟲膜系結(jié)構(gòu)，損害核膜、線粒體外膜等而起抗瘧作用。其吸收特快，很適用于兇險瘧疾的搶救?？倓┝?.5g，首次1.0g，6h后0.5g，第2、3天各0.5g。因排泄迅速，故易復(fù)發(fā)。蒿甲醚，肌注首劑0.2g，第2～4天各0.1g。
⑧其他新藥：磷酸咯啶(Pyracrine phosphate)每片0.1g，首劑3片，以后2片，2次/d，療程2天。咯萘啶(磷酸咯萘啶)療程2天，各服基質(zhì)0.8、0.4g。丫索啶(Azacrin)療程3天，各服0.6、0.3、0.3g。半免疫者可服單劑0.6g。
⑨針刺療法：于發(fā)作前2h治療可控制發(fā)作，系調(diào)動了體內(nèi)免疫反應(yīng)力。穴位有大椎、陶道、間使、后溪，前兩穴要使針感向肩及尾骨方向放散，間歇提插捻轉(zhuǎn)半小時。瘧門穴，承山穴單獨針刺有同樣效果。
⑩中醫(yī)藥：祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為病因是外感暑溫瘧邪。分為正瘧、瘴瘧、久瘧。正瘧相當(dāng)于慢性復(fù)發(fā)瘧疾。正瘧主張和解少陽，祛邪上瘧，應(yīng)用小柴胡湯加減(柴胡、黃芩、黨參、陳皮、半夏、甘草)。瘴瘧認(rèn)為需清熱、保津、截瘧，主張給生石膏、知母、玄參、麥冬、柴胡、常山，隨癥加減。久瘧者需滋陰清熱，扶養(yǎng)正氣以化痰破淤、軟堅散結(jié)，常用青蒿別甲煎;何人飲;別甲煎丸等。民間常用單方驗方，如馬鞭草1～2兩濃煎服;獨頭大蒜搗爛敷內(nèi)關(guān);酒炒常山、檳榔、草果仁煎服等。均為發(fā)作前2～3h應(yīng)用。
(2)惡性瘧原蟲的抗藥性：凡氯喹2.5g(基質(zhì)1.5g)總量分天服，未能消除無性生殖原蟲，或1個月內(nèi)再燃者，稱為抗性。對有抗性者應(yīng)選用甲氯喹、青蒿素或聯(lián)合用藥。
(3)防止復(fù)發(fā)和傳播：磷酸伯氨喹啉(Primaquine phosphate，簡稱伯喹)本品能殺滅紅細(xì)胞外期原蟲及配子體，故可防止復(fù)發(fā)和傳播。每片13.2mg(基質(zhì)7.5mg)，可每天服3片，連續(xù)8天，或每天4片，4天一療程。惡性瘧疾為防止傳播也可服伯喹，頓服4片或1天3片，連續(xù)2～3天以消滅配子體。本品過量或者紅細(xì)胞缺乏G-6-PD，則易致溶血反應(yīng)。伯喹可與控制發(fā)作的藥物同時服用。
3.兇險發(fā)作的搶救 兇險發(fā)作的搶救原則是：
(1)迅速殺滅瘧原蟲無性體。
(2)改善微循環(huán)，防止毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞崩裂。
(3)維持水電平衡。
(4)對癥。
4.快速高效抗瘧藥 可選用：
(1)青蒿素注射液：100mg肌注，第1天2次，后每天1次，療程3天。
(2) 咯萘啶(磷酸咯萘啶)注射液：3～6ml/kg，加5%葡萄糖液或生理鹽水靜脈滴入或分次肌注，2～3天一療程。
(3) 氯喹(磷酸氯喹)注射液：0.5g(基質(zhì) 0.3g)加于5%葡萄糖液或生理鹽水300～500ml 中，靜滴。第1天內(nèi)每6～8小時1次，共3次，第2、3天可再給1次。滴速宜慢，每分鐘40滴以下。兒童劑量應(yīng)小于5mg/(kg.次)，較安全為2.5mg/kg，滴速12～20滴/min?；颊咭坏┣逍鸭锤臑榭诜?/p>
(4) 奎寧(二鹽酸奎寧)注射液：0.5g加于5%葡萄糖鹽水或葡萄糖液300～500ml，緩慢靜滴，8h后可重復(fù)1次。兒童劑量5～10mg/(kg.次)，肝腎功能減退者應(yīng)減少劑量，延長時隔時間。肌注應(yīng)雙倍稀釋深處注入，以防組織壞死。
5.其他治療
(1)循環(huán)功能障礙者，按感染性休克處理，給予皮質(zhì)激素，莨菪類藥，肝素等，右旋糖酐-40(低分子右旋糖酐)。
(2)高熱驚厥者，給予物理、藥物降溫及鎮(zhèn)靜止驚。
(3)腦水腫應(yīng)脫水;心衰肺水腫應(yīng)強心利尿;呼衰應(yīng)用呼吸興奮藥，或人工呼吸器;腎衰重者可做血液透析。
(4)黑尿熱則首先停用奎寧及伯喹，繼之給激素，堿化尿液，利尿等。
(二)預(yù)后
導(dǎo)致不良預(yù)后的因素：
因瘧疾而住院的肯尼亞兒童中，發(fā)生呼吸窘迫或意識障礙的患者的病死率為84%。其他能導(dǎo)致死亡的高危因素有低血糖，血漿乳酸升高或酸中毒，腦脊液乳酸堆積。外周血涂片見到成熟的瘧原蟲也預(yù)示預(yù)后不良。
在成年瘧疾患者中，如出現(xiàn)昏迷、躁動不安、少尿、黃疸、休克都表示預(yù)后不良。判斷預(yù)后有用的實驗室指標(biāo)有：幾項酸中毒的指標(biāo)(血漿和腦脊液乳酸升高，或pH值的降低)，周圍血涂片中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞色素和(或)成熟的瘧原蟲及低血糖(表2)。外周血瘧原蟲計數(shù)也同并發(fā)癥的發(fā)生，甚至死亡密切相關(guān)，無獲得性瘧疾免疫力的患者，如外周血瘧原蟲記數(shù)>40%就應(yīng)按重癥瘧疾對待。
成人和兒童中，腦型瘧疾的總病死率為20%～30%。在無獲得性免疫的成人中，病死率的高低同并發(fā)癥的多少密切相關(guān)。一項560例腦型瘧疾的研究顯示，病死率約為6%。如果有休克、黃疸、腎衰、低血糖、重癥貧血的重寄生血癥等并發(fā)癥，則病死率更高。如果有1項并發(fā)癥則病死率為15%，有2項則為25%，超過3項以上則病死率超過40%。現(xiàn)在還沒有大量的關(guān)于發(fā)展中國家重癥瘧疾患者在重癥監(jiān)護(hù)病房中接受治療的資料，但有證據(jù)表明其病死率同上面所述的非常相近。
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