肝素
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英文：heparin；簡寫為Hep
肝素首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，天然存在于肥大細(xì)胞，現(xiàn)在主要從牛肺或豬小腸黏膜提取。
肝素是一種由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸脂。
制劑分子量在1200～40000，抗血栓與抗凝血活性與分子量大小有關(guān)。
肝素具有強(qiáng)酸性，并高度帶負(fù)電荷
肝素 是一種酸性黏多糖，主要是由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。肺.心.肝.肌肉等組織中含量豐富，生理情況下血漿中含量甚微。無論在體內(nèi)還是體外，肝素的抗凝作用都很強(qiáng)，故臨床把它作為抗凝劑廣泛使用?！ ?/p>
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藥理作用
1、抗凝血：
（1）增強(qiáng)抗凝血酶3與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活；
（3）增強(qiáng)蛋白c的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)。
2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可調(diào)控血管新生。
3、具有調(diào)血脂的作用。
4、可作用于補(bǔ)體系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，以抑制系統(tǒng)過度激活。與此相關(guān)，肝素還具有抗炎、抗過敏的作用?！ ?/p>
臨床應(yīng)用
1、肝素是需要迅速達(dá)到抗凝作用的首選藥物，可用于外科預(yù)防血栓形成以及妊娠者的抗凝治療，對(duì)于急性心肌梗死患者，可用肝素預(yù)防病人發(fā)生靜脈栓栓塞病，并可預(yù)防大塊的前壁透壁性心肌梗死病人發(fā)生動(dòng)脈栓塞等。
2、肝素的另一重要臨床應(yīng)用是在心臟、手術(shù)和腎臟透析時(shí)維持血液體外循環(huán)暢通。
3、用于治療各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），也用于治療腎小球腎炎、腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。
對(duì)各病種治療
在臨床上肝素廣泛應(yīng)用于防治血栓栓塞性疾病、彌漫性血管內(nèi)凝血的早期治療及體外抗凝。臨床應(yīng)用及研究顯示:肝素除具有抗凝作用外，還具有多種生物活性和臨床用途?，F(xiàn)簡述如下?！ ?/p>
心絞痛
與阿司匹林合用治療不穩(wěn)定型心絞痛 為觀察阿司匹林加肝素和單獨(dú)接受阿司匹林治療的不穩(wěn)定型心絞痛病人發(fā)生心肌梗死（MI）和死亡的危險(xiǎn)性 ，病人被隨機(jī)分為阿司匹林加肝素組和單獨(dú)接受阿司匹林組。研究報(bào)告了心肌梗死和死亡的發(fā)生率。不穩(wěn)定型心絞痛病人接受阿司匹林加肝素治療與單獨(dú)接受阿司匹林治療相比較，隨機(jī)治療過程中MI或死亡的總的相對(duì)危險(xiǎn)性（RR）為0.67［95%可信限（CI），0.44～1.02］。阿司匹林加肝素治療與單獨(dú)接受阿司匹林治療的病人比較，次要終點(diǎn)的總的RR為:反復(fù)缺血性疼痛0.68（95%CI，0.40～1.17），隨機(jī)治療后2～12周的MI或死亡0.82（95%CI，0.56～1.20）;血管再通術(shù)1.03（95%CI，0.74～1.43）;重要出血1.99（95%CI，0.52～7.65）。所有試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。結(jié)論:不穩(wěn)定型心絞痛病人接受阿司匹林加肝素治療比單獨(dú)接受阿司匹林治療的MI或死亡的危險(xiǎn)性下降33%，足夠的證據(jù)表明:大部分不穩(wěn)定型心絞痛病人應(yīng)同時(shí)接受阿司匹林和肝素治療?！ ?/p>
晶體上皮細(xì)胞
抑制晶體上皮細(xì)胞的增殖或移行 后囊混濁是白內(nèi)障囊外摘出術(shù)的首要并發(fā)癥，肝素對(duì)晶體上皮細(xì)胞的增殖或移行有抑制作用。晶體上皮細(xì)胞的增殖、移行和纖維化在后囊混濁的發(fā)生中起重要作用 。目前，后囊混濁的預(yù)防以手術(shù)中徹底清除晶體上皮細(xì)胞及皮質(zhì)、植入雙凸或后凸的后房型人工晶體為主。其治療主要靠激光后囊膜切開。研究發(fā)現(xiàn)，Dispase（一種中性蛋白酶）、依地酸（EDTA）、肝素及抗代謝藥5-氟尿嘧啶、柔紅霉素、秋水仙堿、絲裂霉素等對(duì)晶體上皮細(xì)胞的移行和（或）增殖有抑制作用。多種細(xì)胞因子對(duì)晶體上皮細(xì)胞的增殖或抑制作用也引人注目?！ ?/p>
硬腦膜竇血栓
近年來，國外在肝素和組織纖溶酶原激活物（tPA）聯(lián)用治療硬腦膜竇血栓形成中取得一定進(jìn)展。組織纖溶酶原激活物（tPA）較尿激酶安全，與小分子肝素聯(lián)合應(yīng)用較單用肝素藥物效果好?！ ?/p>
潰瘍性結(jié)腸炎
對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎（UC）發(fā)病機(jī)制中免疫異常、感染、氧自由基損傷等研究較多。此外，研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎病人血中，WF、抗心磷脂抗體、凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物、D-二聚體、組織因子途徑抑制劑、血小板球蛋白等血栓前狀態(tài)指標(biāo)與健康對(duì)照者比較差異有顯著性，并有肝素成功治療難治性UC的報(bào)告 ，提示微血栓的形成可能是UC的重要發(fā)病機(jī)制之一?！ ?/p>
急性腦梗塞
為觀察低分子肝素的治療急性腦梗塞的臨床療效和對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，應(yīng)用低分子肝素（LMWH）治療急性腦梗塞患者30例（觀察組），并以常規(guī)治療急性腦梗塞患者30例作為對(duì)照組（控制血壓、應(yīng)用鈣拮抗劑、清理自由基、應(yīng)用腦代謝激活劑等） 。結(jié)果:觀察組總有效率為90%，明顯高于對(duì)照組的63.3%（P<0.05）。治療前、后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較，觀察組降低數(shù)明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。對(duì)觀察組患者治療后全血粘度、血漿比粘度、還原比粘度、血沉以及血沉方程K值測定，均較治療前明顯降低（P<0.01）。結(jié)論:低分子肝素治療急性腦梗塞患者臨床應(yīng)用安全，療效可靠，具有較強(qiáng)的抗凝、抗栓和降低血液粘度作用?！ ?/p>
嚴(yán)重燒傷
嚴(yán)重?zé)齻l(fā)全身多器官功能障礙，病死率較高，創(chuàng)面愈合后常留下瘢痕及其攣縮，并發(fā)不同程度的畸形或功能障礙。氨基葡聚糖（GAG）用于治療燒傷已有許多臨床、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 ，已初步揭示其抗凝、抗感染、促進(jìn)血管再生等作用的機(jī)制。這些機(jī)制有利于組織修復(fù)及再上皮化。GAG有肝素、硫酸皮膚素、硫酸角蛋白、硫酸4、6軟骨素及透明質(zhì)酸等，肝素含有大量硫酸基，是酸性最強(qiáng)的GAG，主要經(jīng)腸外途徑、局部外用和吸入等方式給藥，也有制成膠丸口服，或與人工合成皮膚合用，或作為人工合成皮膚的原料。肝素治療燒傷可以緩解疼痛、抗凝、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管再生，恢復(fù)局部血供，并能影響膠原的合成和降解，創(chuàng)面愈合后皮膚光滑，減輕瘢痕及瘢痕攣縮。肝素還能保護(hù)腸道屏障功能，減少細(xì)菌移位的發(fā)生;保護(hù)肺組織，改善肺功能;保護(hù)及改善腎功能;提高機(jī)體免疫力，預(yù)防感染。局部應(yīng)用肝素是治療燒傷的一種有效手段?！ ?/p>
其他
肝素在腫瘤應(yīng)用方面:肝素的抗癌機(jī)制有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能、抗增生、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等。肝素可與類固醇類藥物合用治療腫瘤，還可用于放療綜合征、腫瘤并發(fā)癥的治療。肝素對(duì)炎癥過程的影響:肝素與肥大細(xì)胞的關(guān)系、肝素抑制白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮及其隨后向組織的遷移等方面表明，肝素對(duì)炎癥的作用機(jī)制是有影響的。
低分子量肝素
低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值為1.5～4.0，而普通的肝素為1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險(xiǎn)。具有半衰期長，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，正廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防及治療，其有效性和安全性均優(yōu)于普通肝素，量效關(guān)系明確，可用固定劑量無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測調(diào)整劑量，應(yīng)用方便。有實(shí)驗(yàn)證明:來自水蛭素的Hiru-log多肽比肝素抗凝安全。低分子量肝素可以降低鼠移植腎臟免疫活性 。方法:異體移植受體皮下注射低分子量肝素2mg/（kg.d），每周5天，持續(xù)24周。結(jié)果:低分子量肝素治療后移植腎單核吞噬細(xì)胞，T細(xì)胞的浸潤減少，主要組織相容性抗原M HC-Ⅱ的表達(dá)降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:低分子量肝素可以降低鼠移植腎臟免疫活性從而減輕移植腎臟慢性排斥反應(yīng)?！ ?/p>
用法
肝素的臨床常用方法為注射給藥，而呼吸系統(tǒng)疾病可采取霧化吸入達(dá)到治療目的。為評(píng)價(jià)肝素通過超聲霧化吸入治療呼吸系統(tǒng)疾病的療效 ，將其按一定劑量加生理鹽水20～40ml，每日～2次超聲霧化吸入。結(jié)果:肝素總有效率94%，其超聲霧化吸入的用藥途徑，在臨床應(yīng)用中證明確有療效?！ ?/p>
不良反應(yīng)
肝素的主要不良反應(yīng)是易引起自發(fā)性出血，表現(xiàn)為各種黏膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口出血等，而肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥是一種藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥，是肝素治療中的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。藥物所致的血小板減少癥主要分為兩型 :
（2）藥物通過免疫機(jī)制破壞血小板所致。后者中以肝素、奎寧、奎尼丁、金鹽與磺胺類藥物發(fā)病較高。臨床癥狀極不一致，血小板減少至（1.0～80）×10 9 /L，輕者無癥狀，重者可因顱內(nèi)出血或因肝素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的免疫損害，合并危及生命的肺栓塞與動(dòng)脈血栓形成致死。診斷主要依靠:
（1）藥物治療期間血小板減少;
（2）停藥后血小板減少消除。嚴(yán)重患者血清中可檢出藥物依賴性血小板抗體，但敏感性不高而常呈假陰性。治療的關(guān)鍵是:立即停用相關(guān)藥物，嚴(yán)重病例可使用輸注血小板、激素、丙球甚或血漿置換。肝素不宜用于溶血尿毒綜合征。溶血尿毒綜合征（HUS）是小兒急性腎功能衰竭常見病因之一。兒童期典型腹瀉后HUS90%由出血性大腸桿菌O157:H7引起。目前認(rèn)為 HUS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是內(nèi)毒素啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞受損，繼而出現(xiàn)凝血系統(tǒng)激活，炎癥介質(zhì)釋放，內(nèi)皮素-一氧化氮軸紊亂等多環(huán)節(jié)參與發(fā)病。全身各器官均有不同程度受累，主要是腎臟，其次是腦。治療上強(qiáng)調(diào)支持療法和早期透析，典型HUS的治療不提倡應(yīng)用肝素、抗生素和激素。不典型HUS可適用血漿置換，有一定療效?！ ?/p>
肝素的特效解毒劑
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