兒科學(xué)/小兒結(jié)核性腦膜炎
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結(jié)核性腦膜炎（Tubercolous meningitis）是小兒結(jié)核病中最重要的一種類型，一般多在原發(fā)結(jié)核感染后3個月一1年內(nèi)發(fā)病，多見于1 ～3歲的小兒。結(jié)核性腦膜炎從起病到死亡的病程約3 ～6周，是小兒結(jié)核病死亡的最重要原因。在抗結(jié)核藥物問世以前，其死亡率幾乎高達(dá)100%。我國自普遍推廣接種卡介苗和大力開展結(jié)核病防治以來，本病的發(fā)病率較過去明顯下降，預(yù)后有很大改善，若早期診斷和早期合理治療，大多數(shù)病例可獲痊愈。但如診斷不及時、治療不洽當(dāng)，其死亡率及后遺癥的發(fā)生率仍然較高。因此，早期診斷及合理治療是改善本病預(yù)后的關(guān)鍵。
目錄 |
一、發(fā)病機(jī)現(xiàn)與病理改變
（一）發(fā)病機(jī)理
小兒結(jié)核性腦膜炎常為全身性血行播散性結(jié)核的一部分，根據(jù)國內(nèi)資料1180例結(jié)核性腦膜炎中，診斷出粟粒型結(jié)核者占44.2%。152例結(jié)核性腦膜炎的病理解剖中發(fā)現(xiàn)有全身其它臟器結(jié)核病者143例（占94%），合并肺結(jié)核者142例（93.4%），其中以粟粒型肺結(jié)核占首位。
原發(fā)結(jié)核病病變行成時，病灶內(nèi)的結(jié)核桿菌可經(jīng)血行而停留在腦膜、腦實(shí)質(zhì)、脊髓內(nèi)，形成隱匿的結(jié)核病灶，包括結(jié)核節(jié)結(jié)、結(jié)核瘤。當(dāng)上述病灶一旦破潰。結(jié)核菌直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，造成結(jié)核性炎癥。此外，腦附近組織如中耳、乳突、頸椎、顱骨等結(jié)核病灶，亦可直接蔓延，侵犯腦膜，但較為少見。
結(jié)核性腦膜炎的發(fā)生，與患原發(fā)結(jié)核時機(jī)體貼的高度過敏性有關(guān)。從發(fā)病原理來看，結(jié)核性腦膜炎系繼發(fā)性結(jié)核病，因此，應(yīng)重視查找原發(fā)病灶。但也有少數(shù)病例，原發(fā)病灶已愈或找不到，對這類病例，更應(yīng)提高警惕，以免誤診。
（二）病理改變
1.腦膜 腦膜彌漫性充血，腦回普遍變平，尤以腦底部病變最為明顯，故又有腦底腦膜炎之稱。延髓、橋腦、腳間池、視神經(jīng)交叉及大腦外側(cè)裂等處的蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，積有大量灰白色或灰綠色的濃稠、膠性滲出物。濃稠的滲出物及腦水腫可包圍擠壓腦神經(jīng)，引起腦神經(jīng)損害。有時炎癥可蔓延到脊髓及神經(jīng)根。
2.腦血管 早期主要表現(xiàn)為急性動脈內(nèi)膜炎。病程越長則腦血管增生性病變越明顯，可見閉塞性動脈內(nèi)膜炎，有炎性滲出、內(nèi)皮細(xì)胞增生，使管腔狹窄，終致腦實(shí)質(zhì)軟化或出血。北京兒童醫(yī)院152例結(jié)核性腦膜炎病理檢查，發(fā)現(xiàn)腦血管病變者占61.2%。
3.腦實(shí)質(zhì) 炎性病變從腦膜蔓延到腦實(shí)質(zhì),或腦實(shí)質(zhì)原來就有結(jié)核病變,可致結(jié)核性腦膜腦炎,少數(shù)病例在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)有結(jié)核瘤。152例結(jié)核性腦膜炎病理檢查，有結(jié)核性腦膜腦炎者占75%，有單發(fā)或多發(fā)結(jié)核瘤者占16.4%。
4.腦積水 結(jié)核性腦膜炎常常發(fā)生急性腦積水腦水腫。初期由于脈絡(luò)膜充血及室管膜炎而致腦脊液生成增加；后期由于腦膜炎癥粘連，使腦蛛網(wǎng)膜粒及其它表淺部的血管間隙神經(jīng)根周圍間隙腦脊液回吸收功能障礙，這兩種情況，可致交通性腦積水。濃稠炎性滲出物積聚于小腦延膜池或堵塞大腦導(dǎo)水管有第四腦室諸孔，可致阻塞性腦積水。腦室內(nèi)積液過多或使腦室擴(kuò)大，腦實(shí)質(zhì)受擠壓而萎縮變薄，上述病理資料證實(shí)。有腦室擴(kuò)張者占64.4%，且腦積水發(fā)生甚早，有4例在病程1周即已發(fā)生明顯腦積水。
（三）結(jié)核性腦膜炎的病理分型
根據(jù)病理改變，結(jié)核性腦膜炎可以人靈4型：
1.漿液型 其特點(diǎn)是漿液滲出物只限于顱底，腦膜剌激征及腦神經(jīng)障礙不明顯，腦脊液改變輕微。此型屬早期病例。
2.腦底腦膜炎型 炎性病變主要位于腦底。但漿液纖維蛋白性滲出物可較彌漫。其臨床特點(diǎn)是明顯的腦膜剌激征及顱神經(jīng)障礙，有不同程度的腦壓增高及腦積水癥狀。但無腦實(shí)質(zhì)局灶性癥狀，腦脊液呈典型的結(jié)核性腦膜炎改變。此型臨床上最為常見。
3.腦膜腦炎型 炎癥病變從腦膜蔓延到腦實(shí)質(zhì)?？梢娔X實(shí)質(zhì)炎性充血，多數(shù)可見點(diǎn)狀出血、少數(shù)呈彌漫性或大片狀出血，有閉寒性脈管炎時，可見腦軟化及壞死。部分病例可見單發(fā)或多發(fā)結(jié)核瘤?？梢鹁衷钚园Y狀。除腦膜剌激征、顱神經(jīng)受損及腦實(shí)質(zhì)損害癥狀不相平行。本型以3歲以下小兒多見，遠(yuǎn)較前兩型嚴(yán)重，病程長、遷延反復(fù)，預(yù)后惡劣，常留有嚴(yán)重后遺癥。
4.結(jié)核性脊髓軟硬腦膜炎型（脊髓型）炎性病變蔓延到脊髓膜及脊髓，除腦和腦膜癥狀外。有脊髓及其神經(jīng)根的損害癥狀。此型多見于年長兒，病程長、恢復(fù)慢，如未合并腦積水，死亡率不高。但常遺留截癱等后遺癥。
二、臨床表現(xiàn)
結(jié)核性腦膜炎起病常較緩慢，但也有驟起者。
（一）典型結(jié)腦的臨床表現(xiàn)可分為三期：
1.前驅(qū)期（早期）約1 ～2周，一般起病緩慢，在原有結(jié)核病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)性情改變，如煩躁、易怒、好哭，或精神倦怠、呆滯、嗜睡或睡眼不寧，兩眼凝視，食欲不振、消瘦，并有低熱，便秘或不明原因的反復(fù)嘔吐。年長兒可自訴頭痛，初可為間歇性，后持續(xù)性頭痛。嬰幼兒表現(xiàn)為皺眉、以手擊頭、啼哭等。
2.腦膜剌激期（中期）約1 ～2周主要為腦膜為及顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)。低熱，頭痛加劇可呈持續(xù)性。嘔吐頻繁、常呈噴射狀，可有感覺過敏，逐淅出現(xiàn)嗜睡、意識障礙。典型腦膜剌激征多見于年長兒，嬰兒主要表現(xiàn)為前囟飽滿或膨隆，腹壁反射消失、腱反射亢進(jìn)。若病情繼續(xù)發(fā)展，則進(jìn)入昏迷狀態(tài)，可有驚厥發(fā)作。此期常出現(xiàn)顱神經(jīng)受累病狀，最常見為面神經(jīng)、動眼神經(jīng)及外展神經(jīng)的癱瘓，多為單側(cè)受累，表現(xiàn)為鼻唇溝消失、眼瞼下垂、眼外斜、復(fù)視及瞳孔散大，眼底檢查可見視神經(jīng)炎，視乳突水腫，脈絡(luò)膜可偶見結(jié)核節(jié)結(jié)。
3.晚期（昏迷期）約1 ～2周意誤障礙加重反復(fù)驚厥，神志進(jìn)入半昏迷、昏迷狀態(tài)，瞳孔散大，對光反射消失、呼吸節(jié)律不整甚至出現(xiàn)潮式呼吸或呼吸暫停。常有代謝性酸中毒、腦性失鐵鈉綜合征、低鉀積壓癥等水、電解質(zhì)代謝紊亂。最后體溫可升至40℃以上，終因呼吸循環(huán)衰竭而死亡。
（二）非典型結(jié)核性腦膜炎
1.較大兒音患結(jié)腦時，多因腦實(shí)質(zhì)隱匿病灶突然破潰。大量結(jié)核菌侵入腦脊淮引起腦膜的急驟反應(yīng)。起病急，可突然發(fā)熱、抽搐，腦膜剌激征明顯，肺及其它部位可無明顯的結(jié)核病灶；外周血象白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞百分率增高；腦脊淮輕度混濁，白細(xì)胞數(shù)可≥1×109/L（1000/mm3）以中性粒細(xì)胞占多數(shù)，易誤診為化膿性腦膜炎。
2.有時表現(xiàn)為顱內(nèi)壓持續(xù)增高征象，低熱、進(jìn)行性頭痛、逐漸加劇的噴射嘔吐?？梢?a href="/w/%E8%A7%86%E7%A5%9E%E7%BB%8F" title="視神經(jīng)">視神經(jīng)乳突水腫及動眼、外展、面神經(jīng)受累癥狀，腦脊液壓力增高、白細(xì)胞輕度增加、蛋白增多、糖減少、氯化物正常，腦超聲波檢查提示腦室擴(kuò)張或有中線位移，腦掃描可見放射性素濃染區(qū)，易被誤診為腦膿腫或腦腫瘤。
3.因中耳、乳突結(jié)核擴(kuò)散所致者，往往以發(fā)熱、耳痛、嘔吐起病，易誤診為急性中耳炎，出現(xiàn)腦膜剌激征時易誤為中耳炎合并化腦，如出現(xiàn)局限性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征時，則易誤為腦膿腫。
4.六個月以下的小嬰兒，全身血行播散性結(jié)核時，可繼發(fā)結(jié)腦，或同時發(fā)生結(jié)腦，發(fā)燒、肝脾淋巴結(jié)腫大，可伴有皮疹，但胸片可見粟型肺結(jié)核。
三、診斷與鑒別診斷
小兒結(jié)核性腦膜炎的早期診斷是早期、合理治療的前提，據(jù)國內(nèi)最近報導(dǎo)，本病早期診治者無一例死亡，中期脊治者4.8～24%死亡，晚期診治者則有40.6～72.4%死亡，因此，診斷、治療的及時合理與否，是影響本病予后的關(guān)鍵。
（一）診斷依據(jù)
1.病史和臨床表現(xiàn) 早期診斷主要依靠詳細(xì)的詢問病史，周密的臨床觀察，以及對本病的高度警惕。凡原發(fā)型肺結(jié)核或粟型結(jié)核的患兒，出現(xiàn)不明顯原因癥狀，特別是在麻疹、百日咳后出現(xiàn)發(fā)熱嘔吐者即應(yīng)考慮本病的可能性。其它如小兒出現(xiàn)不明顯原因的嘔吐、性情改變、頭痛、頸部抵抗，持續(xù)發(fā)熱經(jīng)一般抗感染無效者，應(yīng)問清有無結(jié)核接觸史及既往結(jié)核病史，如疑為結(jié)核性腦膜炎者，應(yīng)進(jìn)行腦脊液檢查。
2.X線檢查 結(jié)腦患兒肺部有結(jié)核病變者約為42 ～92%，其中屬于粟粒型肺結(jié)核者占44%左右。因此，凡疑診本病時，均應(yīng)進(jìn)行胸部X線攝片，如能發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)結(jié)核、尤其是粟粒型肺結(jié)核時，有助于診斷；但胸片正常者，不能否定結(jié)腦。
3.腦脊液檢查
（1）常規(guī)檢查 結(jié)核性腦膜炎時，腦脊液壓力增高，外觀清亮或毛玻璃樣或微顯混濁，細(xì)胞數(shù)一般為0.05 ～0.5×109/L，（50～500/mm3），急性進(jìn)展期或結(jié)核瘤破潰時可顯著增高，甚至可超過1×109／L，疾病早期細(xì)胞數(shù)可能在0.05×109／L以下甚至正常。細(xì)胞分類以單核細(xì)胞為主，可占70～80％，少數(shù)病例早期中性粒細(xì)胞可超過50％，球蛋白試驗(yàn)陽性，蛋白定量增加，多在0.4g／L以上，一般為1～3g／L，如超過3g／L應(yīng)考慮珠網(wǎng)膜粘連，甚至椎管阻塞。糖定量早期可正常，以后逐漸減少，常在1.65mmol／L以下（30mm／dl）。腦脊液糖含量是血糖的60～70％，在測定腦脊液糖的同時應(yīng)測血糖，以便比較。氯化物含量常低于102.6mmol／L（600mg/dl）甚至＜85.5mmol／L（500mg/dl）。糖與氯化物同時降低為結(jié)核性腦膜炎的典型改變。腦膜液置于直立的小試管中12～24小時后，可有紗幕樣薄膜形成，用此薄膜或腦脊液沉淀經(jīng)抗酸染色或采用直接熒光抗體法可找到結(jié)核桿菌。腦脊液結(jié)核桿菌培養(yǎng)或豚鼠接種，有助于最后確診，但須時較久，對早期診斷的意義不大。對培養(yǎng)陽性者，應(yīng)作藥物試驗(yàn)，以供調(diào)整化療時參考。
（2）淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)可采用3H－TdR參入法測定腦脊液淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，結(jié)核性腦膜炎時，在PPD剌激下，腦脊液淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率明顯升高，具有早期論斷價值。
（3）免疫球蛋白測定腦脊液免疫球蛋白測定，對腦膜炎鑒別診斷有一定意義。結(jié)腦時腦脊液中以IgG增高為主，化腦時IgG及IgM增高，病毒腦IgG輕度增高．IgM不增高。
（4）乳酸鹽及乳酸脫氫酶測定．溶菌酶指數(shù)測定以及腦脊液抗結(jié)核抗體檢查．腦脊液PCR法查結(jié)核抗原等。均有助于鑒別論斷。
4.其它檢查
（1）結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性對診斷有幫助，但陰性結(jié)果亦不能排除本病。
（2）眼底檢查在脈絡(luò)膜上發(fā)現(xiàn)結(jié)核結(jié)節(jié)．腦脊液有改變者可以肯定論斷。
（3）外周血象可見白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞比例升高．輕度貧血。血壓增快，但也有正常者。
（二）鑒別論斷
結(jié)核性腦膜炎須與下列疾病鑒別。
1.化膿性腦膜炎 年齡較大兒可因腦實(shí)質(zhì)下結(jié)核病灶破潰．大量結(jié)核菌突然進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔而急性起病，或嬰幼兒急性血行播散繼發(fā)結(jié)腦，均可出現(xiàn)腦脊液細(xì)胞明顯增高、中性粒細(xì)胞百分比增高，易誤診為化膿性腦膜炎。但化膿性腦膜起病更急，病變主要在顱頂部故少見顱神經(jīng)損害，治療后腦脊液乳酸含量很快恢復(fù)正常等可資鑒別。但未經(jīng)徹底治療的化膿性腦膜炎，其腦脊液改變與結(jié)腦不易鑒別，應(yīng)結(jié)合病史綜合分析。
2.病毒性腦膜腦炎 腦脊液細(xì)胞輕一中度升高、以單核細(xì)胞為主、蛋白升高等須與結(jié)腦相鑒別。但病毒性腦膜病炎急性起病、腦膜剌激征出現(xiàn)早，可合并有呼吸道及消化道癥狀。腦脊液糖與氯化物多為正常，乳酸含量均低于300mg/L。
3.新型隱球菌腦膜炎二者臨床表現(xiàn)及腦脊液常規(guī)生化改變極為相似，但新型隱球菌腦膜炎起病更為緩慢，腦壓增高顯著、頭痛劇烈，可有視力障礙，而顱神經(jīng)一般不受侵害，癥狀可暫行緩解。腦脊液涂片墨汁染色找到隱球菌孢子，或沙氏培養(yǎng)生長新型隱球菌即可確診。
結(jié)核性腦膜炎與化膿、病毒性腦膜腦炎、新型隱球菌腦膜炎等疾病的鑒別要點(diǎn)見表8-5。
表8-5 常見腦膜炎的鑒別
| 臨床特征 | 腦 脊 液 | 特殊檢查 | ||||||
| 外觀 | 壓力毫米水柱 | 細(xì)胞數(shù)×106/L | 蛋白質(zhì)mg/d | 糖mg/d | 氯化物 mg/d | |||
| 正常 | 清亮 | 50～200 | 0～10 | 15～45 | 50～90 | 680～750 | ||
| 慢性化膿性腦膜炎 | 起病急，有病灶，全身中毒癥狀明顯。 | 混濁 膿樣 | 200～750 | 數(shù)百、數(shù)千數(shù)萬中性高 | 50～1000 | 明顯降 低或O | 正?；蛏缘停?gt;600） | 涂片或培養(yǎng)化膿菌陽性 |
| 病毒性腦膜炎 | 起病急、病情較輕 、予后好 | 清亮 | 正?；蚵愿?/td> | 正?；蚵栽?/td> | 正常或略增 | 正?；蚵栽?/td> | 正常 | 血補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)中和試驗(yàn)陽性乳酸鹽不高IgA、IgM不高。 |
| 新型隱球菌腦膜炎 | 病程長腦壓高、面癱罕見、OTθ | 混濁 | 200～750 | 數(shù)百 | 45～500 | 減少或O | <600 | 墨汁染色或培養(yǎng)陽性 |
| 結(jié)核性腦膜炎 | 起病緩、漸惡化痙攣性癱瘓、驚厥、昏迷 | 清亮或毛玻璃樣 | 150～750 | 50～100或更多淋巴細(xì)胞多 | 45～1000有薄膜形成 | 減少<300 | 減低<600 | PCR檢查陽性乳酸鹽>30mg/dl IgG、IgA增高 |
*乘以0.01即換算成法定單位（g/l）
△糖乘以0.055氯化物乘以0.171即換算成法定單位（mmol/L）
四、結(jié)核性腦膜炎的治療
（一）一般治療 早期病例即應(yīng)住院治療，臥床休息，供應(yīng)營養(yǎng)豐富的含高維生素（A、D、C）和高蛋白食物，昏迷者鼻飼，如能吞咽，可試由喂食。病室要定時通風(fēng)和消毒，俁持室內(nèi)空氣新鮮，采光良好。要注意眼鼻、口腔護(hù)理、翻身、防止痔瘡發(fā)生和肺部墜積瘀血。
（二）抗結(jié)核治療 抗結(jié)核藥物宜選擇滲透力強(qiáng)、腦脊液濃度高的殺菌劑，治療過程中要觀察毒副反應(yīng)，盡可能避免毒副作用相同的藥物聯(lián)用。目前常用的聯(lián)用方案查①異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇或對氨基水楊酸；②異煙肼、利福平和鏈霉素；③異煙肼、利福平和乙胺丁醇。具體用法、劑量、療程見表8-4。
（三）腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素能抑制炎性反應(yīng)，有抗纖維組織形成的作用；能減輕動脈內(nèi)膜炎，從而迅速減輕中毒癥狀及腦膜剌激征；能降低腦壓，減輕腦水腫、防止椎管的阻塞。為抗結(jié)核藥物的有效輔助治療。一般早期應(yīng)用效果較好?？蛇x用強(qiáng)的松每日～2mg/kg口服，療程6～12周，病情好轉(zhuǎn)后4～6周開始逐漸減量停藥。或用地塞米松每日～1mg/kg分次靜注。急性期可用氫化考地松每日～10mg/kg靜點(diǎn) ～5天后改為強(qiáng)的松口服。
（四）對癥治療
1.腦壓增高
（1）20%甘露醇5 ～10ml/kg快速靜脈注射，必要時4～6小時一次，50%葡萄糖2～4ml/kg靜注，與甘露醇交替使用。
（2）乙酰唑胺每日 ～40mg/kg分 ～3次服用3天、停4天。
（3）必要時腦室穿剌引流，每日不超過200ml，持續(xù)2-3周。
2.高熱、驚厥 按后章處理。
3．因嘔吐、入量不足、腦性低鈉血癥時應(yīng)補(bǔ)足所需的水分和鈉鹽。
（五）鞘內(nèi)用藥對晚期嚴(yán)重病例，腦壓高、腦積水嚴(yán)重、椎管有阻塞以及腦脊液糖持續(xù)降低或蛋白持續(xù)增高者，可考慮應(yīng)用鞘內(nèi)注射，注藥前，宜放出與藥液等量腦脊液。常用藥物為地塞米松：2歲以下0.25～0.5mg/次，2歲以上0.5 ～5mg/次，用鹽水稀釋成5ml。緩慢鞘內(nèi)注射，隔日1次，病情好后每周一次，7～14次為一療程。不宜久用。異菸肼能較好的滲透到腦脊液中達(dá)到有效濃度，一般不必用作鞘內(nèi)注射，對嚴(yán)重的晚期病例仍可采用，每次～50mg，隔日一次，療程7 ～14次，好轉(zhuǎn)后停用。
五、預(yù)后與隨訪
近幾年來，由于診斷方法的改進(jìn)和化療方案的發(fā)展和不斷完善，結(jié)核性腦膜炎的預(yù)后大為改觀。早期合理治療，可以完全治愈。其治愈的標(biāo)準(zhǔn)是：①臨床癥狀、體征完全消失，無后遺癥。②腦脊淮檢查正常。③療程結(jié)束后隨訪觀察二年無復(fù)發(fā)。如診斷不及時，治療不合理，或患兒年齡太小、病變太嚴(yán)重等，仍有較高（15～36%）的病死率。在治療隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例，再行合理治療，仍可改善預(yù)后。
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