膜增生性腎小球腎炎
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膜增生性腎小球腎炎(membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)，是腎小球腎炎中最少見的類型之一，一般分為原發(fā)性和繼發(fā)性。此病曾有多種名字，包括系膜毛細血管性腎小球腎炎(MCGN)、系膜毛細血管增生性腎炎、小葉性腎炎、低補體血癥性腎炎等。
目錄 |
膜增生性腎小球腎炎的病因
(一)發(fā)病原因
膜增生性腎炎按其臨床和實驗室特點分為原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球病。
原發(fā)性膜增生性腎炎病因不明，一般認為Ⅰ型為免疫復(fù)合物病;Ⅱ型為免疫復(fù)合物及自身抗體性疾病，可能與遺傳有關(guān)。
繼發(fā)性膜增生性腎炎中混合性冷球蛋白血癥有3種亞型。Ⅰ型冷球蛋白血癥是單株峰球蛋白，通常為骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常為單株峰IgM球蛋白結(jié)合IgG，又稱抗IgG類風因子，而Ⅲ型則是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥易發(fā)生腎損害。其病理特征為系膜細胞大量增生、白細胞尤其單核細胞浸潤、腎小球基膜增厚有雙軌現(xiàn)象。約1/3病例有中小動脈炎，毛細血管內(nèi)有微血栓形成。MPGN的病因與發(fā)病機制不十分明確。Ⅰ型MPGN認為是免疫復(fù)合物病，由相對大的難溶的免疫復(fù)合物反復(fù)持續(xù)沉積引起。Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫復(fù)合物，冷球蛋白、補體異常、血清C3持續(xù)降低。均提示免疫復(fù)合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可檢出C3腎炎因子(C3NeF)，C3NeF是C3bBb轉(zhuǎn)化酶的自身抗體，使C3bBb作用加強，導致補體旁路持續(xù)激活，產(chǎn)生持續(xù)低補體血癥和基膜變性。所以補體代謝障礙為中心環(huán)節(jié)。
另外，Ⅱ型MPGN腎移植中常復(fù)發(fā)，可能因病人血清中存在能引起異常糖蛋白形成的物質(zhì)沉積于基底膜而導致腎炎。
本病可能與遺傳有關(guān)，Ⅱ型MPGN患者常出現(xiàn)HLA-B7。大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B細胞同種抗原。
(二)發(fā)病機制
MPGN的發(fā)病機制尚不清楚，目前認為與免疫學機制有關(guān)。50%～60%的MPGN患者血中出現(xiàn)補體C3、C1q及C4降低，提示旁路途徑及經(jīng)典途徑均被激活而導致血中補體的降低。并伴有免疫復(fù)合物的輕度增多及冷球蛋白血癥，腎小球內(nèi)有免疫球蛋白及補體的沉積。但補體的異常與疾病的關(guān)系、免疫復(fù)合物的作用還有待進一步探討。
根據(jù)各種免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜內(nèi)和系膜區(qū)的形式及沉積的程度不同將MPGN分為3種類型。
1.Ⅰ型 以內(nèi)皮下及系膜區(qū)的復(fù)合物沉積為主。Ⅰ型與病毒、細菌及寄生蟲感染及一些免疫復(fù)合物疾病有關(guān)(如遺傳性補體缺失、SLE、混合性冷球蛋白血癥、SBE、分流性腎炎、淋巴瘤、血吸蟲病)，但常為特發(fā)性。在Ⅰ型MPGN患者中33%～50%出現(xiàn)低補體血癥，25%～30%患者Clq、C4及C5降低，15%～20%的患者B因子降低。
2.Ⅱ型 被稱為自身免疫性疾病，在電鏡下可觀察到沿著基底膜的層黏蛋白層呈均勻一致的帶狀沉積，此型又稱為致密物沉積病(DDD)，還常伴有上皮下類似駝峰樣沉積物沉積。PAS染色有時可見毛細血管襻上呈條帶狀深染。Ⅱ型主要被認為與鏈球菌感染有關(guān)，由于鏈球菌與腎臟抗原有交叉反應(yīng)，可引起抗體介導的腎損害。Ⅱ型常并發(fā)血漿低C3水平，因為部分患者血中存在補體激活物，一種自身抗體，也稱致腎炎因子或C3腎炎因子，直接抗C3bBb，改變C3旁路轉(zhuǎn)化，通過與轉(zhuǎn)化酶結(jié)合，阻止一些正常抑制因子如H因子等作用，增加了補體的活化及消耗。C3腎炎因子在Ⅰ型和Ⅱ型MPGN中多見，尤其是在Ⅱ型中更為常見。部分與脂質(zhì)營養(yǎng)不良有關(guān)。由于MPGNⅡ型主要是基底膜的損害，如有大量的致密沉積物沉積在基底膜上，這些沉積物可以激活補體，補體被一些特殊物質(zhì)如核糖酶激活，通常又可以激活旁路途徑，使C3腎炎因子繼發(fā)性持續(xù)增加，而導致血中補體C3的下降。Ⅱ型MPGN中。70%的患者補體C3和B因子降低。
3.Ⅲ型 內(nèi)皮下、系膜區(qū)及上皮下都有沉積物沉積。Ⅲ型和Ⅰ型的區(qū)別在于上皮下是否有沉積。
伴隨時間的遷移，MPGN的病理改變多從增生走向明顯的硬化。亞型為局灶型MPGN時，病變可移行為彌漫經(jīng)典型MPGN。部分小兒或青少年，開始為彌漫性MPGN，亞型多為分葉型，之后可移行為局灶型或完全緩解。
膜增生性腎小球腎炎的癥狀
本組疾病在原發(fā)性腎小球病中較少見，也是腎病綜合征中為數(shù)不多的增殖性腎炎之一。各種病理類型的臨床表現(xiàn)基本相似，無論本病的臨床表現(xiàn)為何種綜合征，幾乎都有蛋白尿和血尿同時存在，蛋白尿為非選擇性，血尿常為鏡下持續(xù)性血尿，有10%～20%患者常于呼吸道感染后出現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿，為嚴重的、多樣尿紅細胞畸形的腎小球源性血尿。約1/3以上患者伴有高血壓，高血壓的程度一般比較輕，但也有個別病例，尤其是Ⅱ型患者，可能發(fā)生嚴重的高血壓，大劑量的激素治療也有可能誘發(fā)高血壓危象。至少有半數(shù)的患者出現(xiàn)急性或慢性腎功能不全，在發(fā)病初期出現(xiàn)腎功能不全常提示預(yù)后不良?；颊叱Ｓ谄鸩『蠹从休^嚴重的正細胞正色素性貧血，表現(xiàn)為面色蒼白，氣短、乏力，并且貧血的程度與腎功能減退程度不成比例。其發(fā)生機制尚不清楚，可能與紅細胞表面的補體激活有關(guān)，也可能因為毛細血管的病變使紅細胞的壽命縮短。
本病發(fā)病時，至少有1/2的患者表現(xiàn)為腎病綜合征;約1/4的患者表現(xiàn)為無癥狀性血尿和蛋白尿;還有1/4～1/3的患者表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，伴有紅細胞及紅細胞管型尿、高血壓和腎功能不全。約有一半的患者可有前驅(qū)呼吸道感染史，40%在起病前有抗“O”滴度升高和鏈球菌感染的其他證據(jù)。有的患者可發(fā)生部分脂質(zhì)營養(yǎng)不良(Barraquar-Simmons病)，尤其是Ⅱ型病變，甚至可以在還沒有腎臟病臨床表現(xiàn)時發(fā)生。某些患者可顯示X-連鎖遺傳。先天性的補體和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易發(fā)生在本?、裥?。在腎病綜合征時，可發(fā)生腎靜脈血栓形成。盡管本病發(fā)展有高度的個體差異性，但本病病情總體上呈緩慢的進行性進展。因本病Ⅰ型和Ⅱ型組織病理和免疫病理改變不一樣且為兩種類型的形態(tài)，目前臨床上多認為它們是代表不同的疾病。臨床上Ⅱ型更傾向于表現(xiàn)為腎炎征象，新月體腎炎和急性腎衰的伴發(fā)率高，而Ⅰ型具有更多腎病的特征，常有先驅(qū)感染和貧血;Ⅱ型患者血清常常有持續(xù)的低補體血癥，并且發(fā)病年齡較小，幾乎所有患者發(fā)病均在20歲以下，盡管也有例外。此外，Ⅱ型更容易在腎移植后復(fù)發(fā)。
Ⅲ型很少見，主要發(fā)生在兒童和青年，10～20歲為高峰，<2歲，>40歲少見。男女發(fā)病接近。對于該型的臨床表現(xiàn)描述很少，基本與Ⅰ型的長期臨床改變相似。據(jù)Strife的描述，Ⅲ型有C3水平降低，但無C3腎炎因子。非腎綜性蛋白尿的預(yù)后比腎病綜合征表現(xiàn)者要好。該型進入終末期腎病的個體差異比較大，在長期的病程中，有些患者病情可以比較穩(wěn)定甚至逐漸改善。
本病診斷的主要依據(jù)是病理檢查結(jié)果，電鏡和免疫熒光檢查可以區(qū)分Ⅰ型和Ⅱ型。持續(xù)性的低補體血癥，持續(xù)無選擇性的蛋白尿(或腎病綜合征)伴有嚴重的多樣畸形的紅細胞尿，與腎功能下降不成比例的貧血，常提示該病發(fā)生。C3腎炎因子和血補體C3同時降低常提示病情活動。低C3血癥還見于其他繼發(fā)性腎小球病如：活動性肝病、白血病、轉(zhuǎn)移性腫瘤、和免疫球蛋白血癥，因其有原發(fā)病的特征不難鑒別。
由于MPGN常在上呼吸道感染之后急性起病，表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，甚至半數(shù)左右患者抗“O”鏈球菌感染的證據(jù)呈陽性，故應(yīng)與鏈球菌感染后腎小球腎炎相鑒別。后者常有肉眼血尿，而血補體水平在2個月內(nèi)常恢復(fù)正常。本病肉眼血尿在發(fā)病后第1年內(nèi)較為少見，而持續(xù)的低補體血癥則應(yīng)懷疑本病。另外鏈球菌感染后腎炎的病理常表現(xiàn)為毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，結(jié)合病理檢查不難區(qū)分。
Ⅳ型系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動期，補體，尤其C3常降低，病理檢查有時也有系膜結(jié)構(gòu)向基底膜和內(nèi)皮間長入形成間位，病變累及廣泛，免疫復(fù)合物可以沉積于腎小球的各個部位，與本病Ⅰ型有些混淆，但是注意結(jié)合臨床其他表現(xiàn)和免疫熒光檢查的C1q的陽性程度以及血清免疫學檢查可加以鑒別。
Ⅰ型的病理檢查系膜區(qū)明顯擴張，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性硬化灶，與糖尿病腎小球硬化或者輕鏈沉積病的光鏡改變相似，但是免疫熒光和電鏡的結(jié)果可以容易地將本病和其他疾病區(qū)分開，當然結(jié)合臨床表現(xiàn)，血生化和血清免疫學檢查就更容易鑒別。
應(yīng)與其他的繼發(fā)性系膜毛細血管性腎炎相鑒別。如乙肝相關(guān)性腎炎，根據(jù)病毒血清學及腎臟組織乙肝病毒抗原標志物可以鑒別。冷球蛋白血癥臨床與病理均與該病相似，但很少見，并且前者有相應(yīng)的全身表現(xiàn)，病理有腎臟小血管炎和透明血栓形成提示為繼發(fā)性的病變。
膜增生性腎小球腎炎的診斷
膜增生性腎小球腎炎的檢查化驗
本病患者幾乎總有血尿，包括鏡下或者肉眼血尿。蛋白尿可以比較輕微，約有30%表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿，但半數(shù)患者尿蛋白>3.5g/24h，90%以上患者蛋白尿選擇性差。尿FDP和C3可升高。
實驗室檢查的一個特征性改變就是血補體的降低。約有75%的本病患者C3持續(xù)性降低，其中Ⅱ型病變中較常見，占80%～90%，約10%的患者顯著下降到低于20～30mg/dl。在Ⅰ型病變中，平均C3濃度降至正常的68%，在Ⅱ型降為正常的47%，而且Ⅱ型比Ⅰ型持續(xù)時間更長。早期起作用的補體成分(如C1q、CA)，在Ⅰ型病變中有不同程度的下降，而在Ⅱ型中通常正?；蛘咻p度下降，但Ⅱ型常伴有晚期起作用的補體成分C5b-9的下降。在沒有任何病情變化或治療的情況下，血清C3水平可有波動，并有可能隨時間的推移有恢復(fù)正常的傾向，說明補體的變化與病情及治療無相應(yīng)的關(guān)系。繼發(fā)于狼瘡性腎炎、晚期肝病、單克隆球蛋白病、白血病和轉(zhuǎn)移癌的腎病綜合征可以出現(xiàn)C3下降，但是其他原發(fā)性腎病綜合征，除鏈球菌感染后腎炎外，少見C3降低，因此持續(xù)的補體降低對于該病的診斷有很大的提示作用。與本病不同，鏈球菌感染后腎小球腎炎的C3水平常下降，但在6～8周多特征性地恢復(fù)到正常水平。毛細血管性腎小球腎炎腎病綜合征時補體持續(xù)降低，多大于2個月。C3的低下，是補體途徑激活和合成減少的結(jié)果。C3降低而經(jīng)典途徑C1q和C4一般正常，表明替代途徑可能被激活。但是，繼發(fā)于冷球蛋白血癥的系膜毛細血管性腎小球腎炎，C4的降低比C3更顯著。
本組疾病患者血中存在一種熱穩(wěn)定因子，又稱C3腎炎因子(C3NF)這是一種對自身C3轉(zhuǎn)化酶的抗體。Ⅱ型中60%以上檢測有C3NF陽性，Ⅰ型僅有10%～20%呈陽性，可能是引起這些患者持續(xù)低C3血癥的原因之一。C3NF及其類似物，還可見于其他與腎炎相關(guān)的腎小球疾病。其他一些降解C3的因子在急性腎炎尤其是狼瘡性腎炎中可以檢測到。
血清備解素水平通常正常，如果C3水平下降，則備解素水平也可輕度下降。B因子的血清水平通常正?；蛏韵陆怠?a href="/w/%E5%BE%AA%E7%8E%AF%E5%85%8D%E7%96%AB%E5%A4%8D%E5%90%88%E7%89%A9" title="循環(huán)免疫復(fù)合物">循環(huán)免疫復(fù)合物及冷球蛋白可呈陽性。75%以上的Ⅰ型有特殊B細胞同種抗原，提示有易感性的遺傳基礎(chǔ)。HLA-AB7和家族性BIH缺陷與Ⅱ型疾病相關(guān)。
臨床上部分患者可有氮質(zhì)血癥，這往往提示急性腎炎綜合征。腎小球濾過率常降低，但也可正常，甚至腎活檢顯示腎小球嚴重損害，GFR有時也會正常。常伴有水鈉潴留，導致高血壓。半數(shù)以上患者可有正細胞正色素性貧血，貧血可以很嚴重，其嚴重程度與氮質(zhì)血癥不成比例。紅細胞和血小板壽命可以縮短。40%～60%患者的抗鏈球菌抗體滴度增高。
(1)光鏡：Ⅰ型膜增殖性腎小球腎炎主要改變是彌漫性的毛細血管壁增厚和血管內(nèi)細胞增生，還有單個核白細胞和中性粒細胞浸潤。系膜區(qū)和毛細血管壁由于細胞增生和基質(zhì)增加而呈現(xiàn)不同程度的擴張，通常是均一地影響幾乎所有的小葉，可引起毛細血管叢的分葉結(jié)構(gòu)突出，因此早期稱這一病變?yōu)樾∪~性腎小球腎炎。至于分葉型 和非分葉型病變之間是否存在因果或先后關(guān)系，至今尚無定論。系膜區(qū)明顯擴張形成結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)中間區(qū)可有硬化灶，與糖尿病腎小球硬化或者輕鏈沉積病的病變相似，但是結(jié)合光鏡、免疫熒光和電鏡的結(jié)果就可以容易地將本病和其他疾病區(qū)分開來。另一明顯但不是特異的表現(xiàn)是腎小球基底膜增厚，用適當?shù)?a href="/w/%E6%9F%93%E8%89%B2" title="染色">染色(如銀染或過碘酸希夫酸染色)可以很容易看到呈雙軌狀或者多層，這是由于增生了的系膜細胞及其基質(zhì)伸展和插入基膜與內(nèi)皮細胞之間，形成間位所致，即插入的系膜形成偽基底膜，而不是一般認為的基底膜分裂。偶爾可在內(nèi)皮下部位見有嗜伊紅沉積物。少數(shù)患者可有新月體，但很少累及50%以上的腎小球，與其他的腎炎一樣，如有大量新月體則提示預(yù)后不良。晚期病人常有間質(zhì)纖維化、小管萎縮和間質(zhì)單核炎癥細胞浸潤。毛細血管腔內(nèi)出現(xiàn)“透明血栓”，提示病變可能繼發(fā)于冷球蛋白血癥或者系統(tǒng)性紅斑狼瘡?！巴该餮ā辈⒉皇钦嬲?a href="/w/%E8%A1%80%E6%A0%93" title="血栓">血栓，而是免疫復(fù)合物充填毛細血管腔所致。
腎活檢光鏡下可將MPGN分為5個亞型：①分葉型：毛細血管襻呈明顯的分葉狀，主要以細胞增生為主，也可以伴有不同程度的硬化。②經(jīng)典型(雙軌型)：由于系膜插入而使基底膜彌漫性增厚，出現(xiàn)雙軌，分葉狀不典型。③混合型：系膜插入和分葉狀雖不典型，但是在基底膜的上皮下、內(nèi)皮下及系膜區(qū)內(nèi)都有免疫復(fù)合物沉積，系膜細胞增生及基質(zhì)增生，基底膜明顯肥厚。這種類型與狼瘡性腎炎的彌漫增生型非常相似，有人稱之為混合性膜性和增生性腎小球腎炎。④局灶型：MPGN的改變只占全部腎小球的50%以下。⑤新月體型：50%以上的腎小球出現(xiàn)新月體。
(2)電鏡：超微結(jié)構(gòu)的典型特征是系膜細胞和基質(zhì)在腎小球毛細血管基膜與內(nèi)皮細胞之間的伸展和間位，有電子致密免疫復(fù)合物沉積。系膜毛細血管性腎小球腎炎這一名稱正是由Ⅰ型病變中系膜和毛細血管的這種改變而來。在內(nèi)皮下沉積物的周圍和系膜細胞胞漿附近區(qū)域，可見有新的基底膜物質(zhì)形成。在系膜細胞增生和系膜基質(zhì)擴展的區(qū)域通常有散在的致密物沉積。上皮下可有多少不一的電子致密物沉積，當數(shù)量足夠多時與膜性腎病相似，一些腎臟病理學家稱之為“混合性膜性和增生性腎小球腎炎”，或者Burkholder提出的“Ⅲ型系膜毛細血管性腎小球腎炎”。有極少數(shù)病變其腎小球損害與Ⅰ型的光鏡和免疫熒光相似，但超微結(jié)構(gòu)以腎小球基底膜不規(guī)則增厚，膜內(nèi)有密度不一的大量沉積物為特征，這類病變也歸入Ⅲ型。系膜基質(zhì)和基底膜之間可有單核細胞或中性粒細胞浸潤。有些腎活檢組織中有少至中量的膜外沉積物呈“駝峰”狀。上皮足突常消失。光鏡下的透明血栓表現(xiàn)為血管腔內(nèi)球性致密物，當這些結(jié)構(gòu)或者任何其他電子致密沉積物呈現(xiàn)微管樣結(jié)構(gòu)，提示可能為冷球蛋白血癥或者免疫觸須樣腎病。
(3)免疫熒光：特征性的改變是補體尤其是C3和免疫球蛋白呈顆粒狀或帶狀分布，可顯示出小葉外周的輪廓，這與電鏡觀察到的內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積的部位相一致，沉積物的形態(tài)通常不如膜性腎病對稱，顆粒狀也沒有那么明顯。備解素及B因子呈相似分布。系膜的顆粒狀沉積可以明顯也可以不明顯。少數(shù)Ⅰ型可見免疫復(fù)合物沿小管基底膜和(或)腎小球外的血管沉著。沉積的免疫復(fù)合物的成分可有很大不同，可能反映了引起Ⅰ型的多種原因，大多數(shù)患者C3的沉積比任何免疫球蛋白都明顯;有一些以IgG或IgM為主;還有極少數(shù)以IgA為主，可以認為是表現(xiàn)為系膜毛細血管性腎小球腎炎的IgA腎病。早期起作用的補體成分如C1q和C4，比C3稍少見。少數(shù)病人可見毛細血管壁有Ig(尤其是IgM和IgG)呈節(jié)段性顆粒狀分布，偶爾也可見于系膜區(qū)。毛細血管腔內(nèi)大量的免疫球蛋白和補體沉積形成球狀結(jié)構(gòu)，這與光鏡觀察的透明血栓相一致，提示病變繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者冷球蛋白血癥。
2.Ⅱ型膜增生性腎小球腎炎病理及活檢檢查
(1)光鏡：Ⅱ型的光鏡改變比Ⅰ型變化更多，不只是膜增殖的改變，這使一些腎臟病理學家認為稱之為致密物沉積病比Ⅱ型系膜毛細血管性腎小球腎炎更準確。1995年WH0將其分類為繼發(fā)性代謝性疾病中。在組織學上，表現(xiàn)為腎小球系膜細胞和基質(zhì)增生，增生明顯時，可以形成明顯的分葉結(jié)構(gòu)以及毛細血管壁增厚。有些毛細血管因系膜間位，使毛細血管壁呈雙軌狀。這些典型的膜增殖性改變與Ⅰ型相似，但是部分有明顯的毛細血管壁增厚，細胞增生呈灶狀或者不伴有細胞增生，還有部分僅有細胞呈灶狀或者彌漫增生，但沒有毛細血管壁的明顯增厚。系膜改變的程度有很大的個體差異性，系膜細胞和基質(zhì)的增加可以很輕微也可以很嚴重。用Masson三色染色在系膜區(qū)?？梢娪袌A形嗜伊紅沉積物，有些可有上皮下“駝峰”狀沉積物。毛細血管腔內(nèi)中性白細胞數(shù)常增加，少數(shù)有新月體形成，間質(zhì)可有白細胞浸潤和纖維化。因此，Ⅱ型的光鏡改變可以與其他腎炎類似，需要結(jié)合電鏡和免疫熒光的結(jié)果才能準確判斷。有個別報告此型患者不伴有系膜增生性改變，因而與Ⅰ型不同。
(2)電鏡：Ⅱ型又叫做致密物沉積病，強調(diào)對本病具有診斷性的特征是腎小球基底膜上不連續(xù)的電子致密帶形成，并伴有系膜球狀或不規(guī)則狀致密物沉積，有時內(nèi)皮下和上皮下也有沉積，一些改變與鏈球菌感染后腎小球腎炎的“駝峰”樣相似?；啄っ黠@增寬和有極度電子致密結(jié)構(gòu)，這有很大的診斷意義。但在每一個腎小球中，有些毛細血管壁可沒有上述病損。致密結(jié)構(gòu)可呈梭狀、球狀或香腸狀，與正常結(jié)構(gòu)之間的分界很清晰。系膜細胞和基質(zhì)常向外周伸展和間位，但不及Ⅰ型明顯。上皮細胞足突常完全消失。許多病人系膜區(qū)常有圓形的電子致密沉積物。如腎小管基底膜有電子致密沉積物，則高度提示為Ⅱ型病損。
(3)免疫熒光：大量C3在腎小球毛細血管壁基底膜呈線狀或帶狀沉積，C3呈不連續(xù)的線狀類型，可以顯示出毛細血管壁、腎小球囊和腎小管的輪廓。系膜的沉積物呈分散的針狀或環(huán)狀，環(huán)狀是由于僅沉積物的外側(cè)被染色的結(jié)果。另外，許多毛細血管壁可有顆粒狀C3沉積物，線狀毛細血管壁熒光呈雙軌狀，是由于C3沉積于基底膜的兩側(cè)。其他補體成分僅見于不到50%的活檢病例。免疫球蛋白沉積很少。
3.其他類型系膜毛細血管性腎小球腎炎目前尚不能確定它們是Ⅰ型病損的變異類型，還是獨立的病變。這些類型幾乎都以電鏡觀察為基礎(chǔ)加以識別。Burkholder提出了Ⅲ型病損，它的特征是除了與Ⅰ型的共同病理改變之外，尚有較突出的上皮下免疫復(fù)合物沉著，并有細血管壁伴有孤立的膜外沉積物，被基膜物質(zhì)突起所隔離(類似膜性腎小球腎炎基底膜的釘狀突起)，有些學者認為此類型是膜性和增生性腎小球腎炎的混合型。此外，近年來還有一些學者報道了各種各樣的一些變異類型，如Ⅳ型，以基底膜分裂呈層狀為特點，伴有上皮下和內(nèi)皮下沉積物。其余在此不予贅述。
膜增生性腎小球腎炎的鑒別診斷
診斷MPGN需要排除所有繼發(fā)性因素，如乙型肝炎或丙型肝炎、艾滋病、其他感染或結(jié)締組織病。MPGN的診斷主要通過組織病理學的檢查，隨著丙型肝炎相關(guān)性MPGN、HIV相關(guān)MPGNC的日趨流行，對表面上看似原發(fā)性MPGN的患者必須做相應(yīng)的血清學檢查。常見需要鑒別的疾病有：
1.糖尿病腎病 MPGN的結(jié)節(jié)狀損害出現(xiàn)在大多數(shù)腎小球中，而糖尿病腎病發(fā)生結(jié)節(jié)狀損害的小球相對較少，另外從免疫病理學上可以進行鑒別。
3.輕鏈腎炎 光鏡下與MPGN難以鑒別，免疫病理學可以明確區(qū)分。
4.狼瘡性腎炎 慢性低補體血癥應(yīng)與狼瘡性腎炎進行鑒別。狼瘡性腎炎可以出現(xiàn)多種類型的病理學改變，如可出現(xiàn)類似于Ⅰ、Ⅲ型MPGN樣的改變，但狼瘡性腎炎在腎小球內(nèi)可有IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q的沉積，即“滿堂亮”表現(xiàn)，而MPGN同時出現(xiàn)多種免疫球蛋白及補體沉積的情形罕見。
5.過敏性紫癜腎炎 可出現(xiàn)類似于MPGN樣的病理變化，鑒別的要點為紫癜性腎炎腎小球系膜區(qū)及毛細血管襻上有大量的IgA沉積，還可表現(xiàn)出皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛和腹痛等。
6.感染后腎炎 感染后腎炎與MPGN的Ⅰ型有時難以鑒別，但一般感染后腎炎的病程比較短。偶爾感染后腎炎也可發(fā)展為MPGN。
膜增生性腎小球腎炎的并發(fā)癥
1.感染 本病表現(xiàn)為腎病綜合征時，大量蛋白質(zhì)丟失、營養(yǎng)不良、免疫功能紊亂及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療均可使機體抵抗力下降，誘發(fā)感染性疾病發(fā)生，且臨床征象常不明顯，雖有多種抗生素供選擇，若治療不及時或不徹底，仍易引起腎病綜合征復(fù)發(fā)和病情加重，甚至導致病人死亡。
2.血栓、栓塞并發(fā)癥 由于血液濃縮(有效血容量減少)及高脂血癥造成血液黏稠度增加;蛋白質(zhì)大量丟失及肝臟代償性合成蛋白增加，會引起機體凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡。另外，腎病綜合征時血小板功能亢進，加之應(yīng)用利尿藥和糖皮質(zhì)激素等，均可加重高凝狀態(tài)，容易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥。其中腎靜脈血栓最常見，3/4病例因形成緩慢，故臨床癥狀不顯。此外，肺血管血栓、栓塞，下肢靜脈、下腔靜脈、冠狀血管血栓和腦血管血栓也不少見。血栓、栓塞并發(fā)癥是直接影響腎病綜合征治療效果和預(yù)后的重要原因。
3.腎功能衰竭 腎病綜合征病人可因有效血容量不足而導致腎血流量下降，誘發(fā)腎前性氮質(zhì)血癥。少數(shù)病例可出現(xiàn)急性腎衰竭。由于腎小管腔內(nèi)高壓，間接引起腎小球濾過率驟然減少，導致急性腎實質(zhì)性腎衰竭。常見于50歲以上病人，發(fā)生多無明顯誘因，表現(xiàn)為少尿或無尿，擴容利尿無效。腎活檢病理檢查顯示腎小球病變輕微，腎間質(zhì)彌漫重度水腫，腎小管可為正常或有少數(shù)細胞變性、壞死，腎小管腔內(nèi)有大量蛋白管型。
4.蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂 長期蛋白質(zhì)丟失可導致營養(yǎng)不良、小兒生長發(fā)育遲緩;免疫球蛋白減少造成機體免疫力低下，易致感染;金屬結(jié)合蛋白丟失可使微量元素(鐵、銅、鋅等)缺乏;內(nèi)分泌素結(jié)合蛋白不足可誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂;結(jié)合蛋白減少，可能使血漿游離藥物濃度增加、排泄加速，影響藥物療效。血脂代謝紊亂使血液黏稠度增加，促使發(fā)生血栓、栓塞以及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，并促進腎小球硬化加速腎臟病變的慢性進展。
膜增生性腎小球腎炎的西醫(yī)治療
(一)治療
本病所致腎病綜合征的治療常常比較困難。小劑量、隔天潑尼松治療可能有利于改善腎功能。West等使用隔天口服激素長期治療，在治療前后比較腎活檢，結(jié)果證明此法有利于腎臟的存活。目前大部分腎病學家僅做對癥治療。
Ⅰ型的治療，除糖皮質(zhì)激素外，還可用其他藥物如免疫抑制藥和抗凝劑。
對于各年齡段MPGN患者，如腎功能正常且僅表現(xiàn)為無癥狀輕度蛋白尿時，無須接受激素、免疫抑制藥治療。僅需每3～4個月隨訪1次，密切觀察腎功能、蛋白尿和血壓控制情況。成人和兒童原發(fā)性MPGN患者，在尿蛋白>3g/d，腎功能損害及活檢發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)病變時，方可給予激素、免疫抑制藥治療。
對于有蛋白尿(>3g/d)或腎功能損害的兒童原發(fā)性MPGN患者，大劑量糖皮質(zhì)激素隔天40mg/m2，治療6～12個月后可能有效。如果無效則停止服用糖皮質(zhì)激素，建議密切隨訪，著重保守治療(即控制血壓、應(yīng)用降低尿蛋白藥物和糾正代謝紊亂)。
對于有蛋白尿(>3g/d)或腎功能損害的成人原發(fā)性MPGN患者，應(yīng)給予阿司匹林(325mg/d)、雙嘧達莫(潘生丁)治療(75～100mg，2次/d)，或二者聯(lián)合應(yīng)用12個月，該治療方案如果無效則停用。重視能夠延緩腎功能衰退的因素和密切隨訪應(yīng)是治療計劃的一部分。
幾項治療研究報道了隔天或每天口服糖皮質(zhì)激素、靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素、及兩者聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果：其中1項較嚴謹?shù)难芯孔C實：對兒童MPGN，激素治療在減緩腎小球濾過率(GFR)下降和穩(wěn)定腎功能方面有效。80例患兒大部分為Ⅰ型MPGN，應(yīng)用潑尼松(強的松)40mg/m2隔天口服，平均治療時間為13個月，61%的治療組患兒在研究階段腎功能穩(wěn)定，而安慰劑組僅為12%。證明了兒童MPGN患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效。研究顯示兒童的MPGN早期應(yīng)用大劑量潑尼松(強的松)可有效縮短病程。但尚有爭議，仍須用嚴格的隨機對照試驗來驗證。
Danadio等分別研究雙嘧達莫(潘生丁)、阿司匹林和華法林在MPGN治療中對腎臟轉(zhuǎn)歸(包括尿蛋白排泄率)和血小板半衰期(出血傾向)的影響。結(jié)果是尿蛋白排泄率降低，但GFR無明顯變化。Cattran等研究59例MPGN患者服用環(huán)磷酰胺、華法林和雙嘧達莫(潘生丁)的療效，治療時間18個月。作者詳細說明了該項研究僅對Ⅰ型MPGN患者有較清晰的治療，而對Ⅱ型疾病沒有足夠有力的證據(jù)得出結(jié)論。
目前對Ⅱ型還沒有很有效的治療方法。由于對治療本病的合理方案還有爭論，在選擇治療方案時應(yīng)慎重地權(quán)衡療效與治療不良反應(yīng)。葉任高等推薦使用下述方案：雙嘧達莫(潘生丁)50～300mg/d，分3次服用。如有腎病綜合征表現(xiàn)者，可用對癥的方法，并試用標準療程的激素，待減量至維持量(隔天晨頓服潑尼松0.4mg/kg)時，再維持應(yīng)用較長時期，如有高血壓，建議使用新階梯法降壓治療。在實施治療方案中應(yīng)密切觀察毒副作用，以揚長避短，達到治療效果。
其他治療包括降脂、ACEI、ARB、低分子 肝素等，近年有學者報道用霉酚酸脂(MMF)治療本病，顯示初步效果，但病例數(shù)尚少，且缺乏對照和長期觀察研究。
另外，細胞毒藥物應(yīng)用、血漿置換方法、中藥治療在一些研究治療中獲得一些療效。
臨床醫(yī)生在決定什么類型的患者何時進行治療時，必須考慮疾病的預(yù)期病程和結(jié)局，以及治療的利弊，腎功能不全的進行性發(fā)展和藥物治療引起的依從性差等因素。<br ==預(yù)后==
大量研究證實原發(fā)性MPGN 10年腎存活率達60%～65%，而且各型MPGN病程及預(yù)后類似。腎病綜合征(大量蛋白尿)和出現(xiàn)腎間質(zhì)病變是預(yù)后不良的主要征兆。臨床發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為持續(xù)性高血壓、GFR下降的腎病綜合征預(yù)后差。發(fā)病年齡小和小兒患者預(yù)后良好;成年人發(fā)病者病變進行性加重，預(yù)后不良。腎小球系膜細胞增生、基底膜增厚與預(yù)后無明顯關(guān)系，而局灶性新月體形成的多少與預(yù)后明顯相關(guān)，間質(zhì)改變的輕重程度與預(yù)后明顯相關(guān)，新月體形成及嚴重的腎小管間質(zhì)病變預(yù)后差。約50%表現(xiàn)為腎病綜合征的病人10年內(nèi)發(fā)展為ESRF，50%病人腎病綜合征持續(xù)數(shù)年后消失，腎功能正常。腎移植后，本病可再發(fā)，但小于10%病人導致移植腎喪失。接受糖皮質(zhì)激素藥物、免疫抑制藥及抗凝藥物等聯(lián)合治療者，腎功能可保持穩(wěn)定或得到較好改善。
總之，本病進入終末期腎病的個體差異比較大，Ⅰ型患者通常1/3可以自發(fā)緩解，1/3呈進行性發(fā)展，還有1/3疾病遷延進展緩慢，但一直不能完全緩解。
文獻資料中提示原發(fā)性Ⅰ型病變的預(yù)后不良因素有：高血壓，腎功能損害，腎病綜合征范圍的蛋白尿形成，腎活檢時發(fā)現(xiàn)細胞性新月體，合并動脈病變，有腎小管及間質(zhì)的損害。英國的Cameron發(fā)現(xiàn)Ⅰ型有腎病綜合征范圍的蛋白尿者10年的生存率為40%，而非腎綜范圍蛋白尿患者的10年生存率為85%;但另有研究認為二者預(yù)后沒有差別，血尿甚至肉眼血尿?qū)︻A(yù)后都無影響，年齡和性別也都不影響本病預(yù)后。
Ⅱ型較Ⅰ型的預(yù)后差，這可能是由于Ⅱ型為致密物沉積疾病，腎活檢常會發(fā)現(xiàn)新月體和小管間質(zhì)病變。Ⅱ型很少發(fā)生臨床緩解，兒童患者的臨床緩解率不足5%。患者通常在病程的第8～12年進入腎功能衰竭。Ⅱ型患者在做腎移植以后常常會復(fù)發(fā)，尤其是腎移植前活檢就發(fā)現(xiàn)有新月體改變的患者。Ⅰ型在腎移植后也可能出現(xiàn)再發(fā)，但是沒有Ⅱ型頻繁。
膜增生性腎小球腎炎的護理
本病3型病程轉(zhuǎn)歸基本相同。對于已患和出現(xiàn)并發(fā)癥的病人，應(yīng)對原發(fā)病及并發(fā)癥進行積極有效的預(yù)防和治療。一旦發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)及時選用對致病菌敏感、強效且無腎毒性的抗生素治療，有明確感染灶者應(yīng)盡快去除，以防腎功能不全的進行性發(fā)展。
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