慢性乙型肝炎防治指南
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為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 2010年，國內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此中華醫(yī)學(xué)會對本指南進(jìn)行更新，為慢性乙型肝炎防治指南2010年版。
本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預(yù)防工作中做出合理決策，但不是強制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對本指南進(jìn)行不斷更新和完善。
關(guān)于乙肝的癥狀、檢查和治療方案等的更多和最新乙肝資訊請參考乙型肝炎主條目。
目錄 |
病原學(xué)
乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。乙型肝炎病毒的抵抗力較強，但65℃10小時、煮沸10分鐘或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。
乙型肝炎病毒侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長，很難從體內(nèi)徹底清除[2, 3]。
乙型肝炎病毒已發(fā)現(xiàn)有A~I 9個基因型[4, 5]，在我國以C型和B型為主。乙型肝炎病毒基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[6-9]；并且HBeAg陽性患者對干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型[10-12]。
流行病學(xué)
乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)[13, 14]。
2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%[15, 16]。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[17]。
乙型肝炎是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播[14]。由于對獻(xiàn)血員實施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù)，不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生 (產(chǎn)) 期，多為在分娩時接觸乙型肝炎病毒(HBV)陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染乙型肝炎病毒(HBV)的危險性增高 (Ⅰ)。
HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。流行病學(xué)和實驗研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播[19] 。
自然史
感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時期感染乙型肝炎病毒(HBV)者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5~10％發(fā)展為慢性感染[20] (Ⅰ)。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復(fù)制期和再活動期[[21]。免疫耐受期：其特點是血清HBsAg和HBeAg陽性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 106 IU/mL，相當(dāng)于107拷貝/mL)，但血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年[22]，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。免疫清除期：表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL），伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動或低 (非) 復(fù)制期：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）或檢測不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%／年。再活動期：部分處于非活動期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性（部分是由于前C區(qū)與／或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá)），但仍有HBV DNA活動性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或檢測不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽性的狀態(tài)（特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時）。
并不是所有感染HBV者都經(jīng)過以上四個期。新生兒時期感染HBV，僅少數(shù)（約5％）可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長的免疫耐期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV（約90％~95％），少數(shù)（約5％~10％）發(fā)展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。
自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[21, 24]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除[25]。
慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA是獨立于HBeAg和ALT以外能夠獨立預(yù)測肝硬化發(fā)生的危險因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。
非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%[29-31]。HBeAg陽性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險因素[8, 32-35]。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險因素[25, 33]。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[36] (Ⅱ-3)。
預(yù)防
乙型肝炎疫苗預(yù)防
接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個月及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。
單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[38](Ⅱ-3)。對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24小時內(nèi)盡早（最好在出生后12小時內(nèi)）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12小時內(nèi)先注射1針乙型肝炎免疫球蛋白，1個月后再注射第2針乙型肝炎免疫球蛋白，并同時在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒在出生12 h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[40, 41] (III)。
對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。
接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年[42]，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強免疫[43](Ⅲ)。
切斷傳播途經(jīng)
大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)（Standard Precaution）原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。
意外暴露后HBV預(yù)防
意外暴露后HBV預(yù)防[44]
在意外接觸乙型肝炎病毒(HBV)感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：
1．血清學(xué)檢測 應(yīng)立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個月內(nèi)復(fù)查。
2．主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射乙型肝炎免疫球蛋白 200~400 IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20mg)，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。
對患者和攜帶者的管理
在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。
乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“患者的隨訪”。
對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》“臨床診斷”)， 除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。
臨床診斷
既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：
慢性乙型肝炎
1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。
2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。
根據(jù)生物化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度[45]。
=乙型肝炎肝硬化=
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。
1．代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。
2．失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。
亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期[45]。
攜帶者
1．慢性HBV攜帶者 多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無明顯異常。
2．非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)（HAI）< 4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。
隱匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。
實驗室檢查
生物化學(xué)檢查
1．血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。
2．血清膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限（ULN），可 ≥ 10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。
3．血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。
4．凝血酶原時間（PT）及 PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)， PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，< 20%者提示預(yù)后不良。亦有采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來表示此項指標(biāo)者，INR值升高與PTA值下降意義相同。
5．膽堿酯酶 可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。
6．甲胎蛋白（AFP） AFP明顯升高主要見于HCC，但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，故應(yīng)注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT、AST的消長關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。
HBV血清學(xué)檢測
乙型肝炎病毒(HBV)血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBc-IgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。
為了解有無HBV與HDV同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。
HBV DNA、基因型和變異檢測
1．HBV DNA定量檢測 可反映病毒復(fù)制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測值可以國際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示，根據(jù)檢測方法的不同，1 IU相當(dāng)于5.6拷貝[46]。
2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測 常用的方法有：（1）基因型特異性引物PCR法；（2）限制性片段長度多態(tài)性分析法（RFLP）；（3）線性探針反向雜交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列測定法等。
影像學(xué)診斷
可對肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲顯像、電子計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。
肝臟彈性測定（hepatic elastography）的優(yōu)勢在于無創(chuàng)傷性、操作簡便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化／早期肝硬化[47, 48]。但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級肝纖維化。
病理學(xué)診斷
肝組織活檢的目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測治療應(yīng)答。
慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點是明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。亦可見小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化。
慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級（G1~4）、纖維化程度的分期（S1~4）[45]。
治療的總體目標(biāo)
慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制乙型肝炎病毒(HBV)，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。
慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。
抗病毒治療的一般適應(yīng)證
抗病毒治療的一般適應(yīng)證[26, 29-31]
一般適應(yīng)證包括：(1) HBeAg 陽性者，HBV DNA ≥105 拷貝/m l（相當(dāng)于2000 IU/mL）；HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104 拷貝/m l（相當(dāng)于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。
對持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療
（1）對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。
（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療[59]（II）。
（3）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時給予抗病毒治療（III）。
在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標(biāo)。
干擾素α治療
我國已批準(zhǔn)普通干擾素α（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素α（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。
薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者 [49]。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項隨機對照試驗表明，治療結(jié)束時應(yīng)答率為38%~90%，但持久應(yīng)答率僅為10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。有研究認(rèn)為，普通IFN-a 療程至少1年才能獲得較好的療效[29, 33, 34]（Ⅱ）。
國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素α-2a（PegIFN-a2a）治療(87%為亞洲人) 48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[36, 37]；停藥隨訪48周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43% [50]。國外研究顯示，對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α-2b（PegIFN-a2b）也可取得類似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率[51-53] 。
對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFN-a2a治療48周，停藥后隨訪24周時HBV DNA <2′104拷貝/mL（相當(dāng)于2000 IU/mL）的患者為43%[38]，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3％，停藥隨訪至3年時增加至8％[54]。
干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素
有下列因素者常可取得較好的療效：(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA< 2′108 拷貝／ml；[< 4′107 IU/mL] (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好； (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治療12或24周時，血清HBVDNA不能檢出[50-52, 54]（II）。其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測療效的重要因素[55, 56] 。
有研究表明，在PEG IFN-a2a 治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應(yīng)答有較好預(yù)測作用[57-59]。
干擾素治療的監(jiān)測和隨訪
治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(4) 對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。
治療過程中應(yīng)檢查：(1) 開始治療后的第1個月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開始干擾素治療，同時應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5) 應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。
干擾素的不良反應(yīng)及其處理
干擾素的不良反應(yīng)及其處理[51]
1．流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-a，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。
2．一過性外周血細(xì)胞減少 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù) ≤0.75×109/L和（或）血小板 < 50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù) ≤0.5×109/L和（或）血小板 < 30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。
3．精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFN-a，必要時會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。
4．自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。
5．其他少見的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。
干擾素治療的禁忌證
干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。
干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計數(shù) <1.0 ′ 109/L和（或）血小板計數(shù) <50 ′ 109/L，總膽紅素>51 mmol/L（特別是以間接膽紅素為主者。）
核苷（酸）類似物治療
抗HBV核苷（酸）類似物藥物
中國已經(jīng)上市的有四種。詳情見下：
1. 拉米夫定（lamivudine， LAM）
國內(nèi)外隨機對照臨床試驗結(jié)果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28％和35％[60]；治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[61-64]。隨機雙盲臨床試驗表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率[65, 66]。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期[67-69]。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[70, 71]。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性[72]。
拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。
2.阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV)
國內(nèi)外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制[74, 75]、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[76]。對HBeAg陽性患者治療1、2、3年時，HBV DNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%[76]。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療4年、5年時，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%[77-79]。
阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低[80-82]。多項研究結(jié)果顯示，對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效[83-86]。
3.恩替卡韋 (entecavir, ETV)
一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于HBeAg陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）[87]。對于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至PCR檢測水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70% [88]。
長期隨訪研究表明，對達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的的持HBV DNA抑制效果[89]。日本一項研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7％~3.3％[90]。研究結(jié)果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高[91]，故不宜再提倡。我國的臨床試驗結(jié)果與以上報道基本相似[92, 93]。
4.替比夫定（telbivudine，LdT）
一項為期2年的全球多中心臨床試驗表明[94, 95]， HBeAg陽性患者治療52周時，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（22.5%）與后者相似；HBeAg陰性患者治療52周時，其HBV DNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時，其總體療效（除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[94]。 我國的多中心臨床試驗也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[96]。國內(nèi)外臨床研究提示，基線HBV DNA<109拷貝/mL 及ALT32ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA<107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經(jīng)替比夫定治療24周時如達(dá)到HBVDNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[97, 98]。
替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發(fā)生3-4級肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5% 和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%[94, 95]。
5. 替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）
替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國尚未被批準(zhǔn)上市。
在一項隨機雙盲對照臨床試驗中，替諾福韋酯(TDF)或阿德福韋酯(ADV)治療HBeAg陽性患者 HBV DNA＜400 拷貝/mL者分別為76％和13％，的性eALT復(fù)常率分別為68%和54%；對HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時HBVDNA＜400 拷貝/mL者分別為93%和63%；該研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變[99]。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時，72%的HBeAg陽性患者和87% HBeAg陰性患者血清HBVDNA＜400 拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異[100]。
核苷（酸）類似物治療的相關(guān)問題
1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測: （2）生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。
2.治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測: （1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。
3.預(yù)測療效和優(yōu)化治療: 有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率[98, 101]。國外據(jù)此提出了核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念[102]，強調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。而且，對于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。
4. 密切關(guān)注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。
5.少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：核苷（酸）類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。
免疫調(diào)節(jié)治療
免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強機體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機對照臨床研究驗證。
中藥及中藥制劑治療
中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機對照臨床研究來驗證其抗病毒效果。
抗病毒治療推薦意見
慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者
慢性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者暫時不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-a 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。對年齡>40歲，特別是男性或有肝細(xì)胞癌(HCC)家族史者，即使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。
非活動性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個月進(jìn)行一次生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。
HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者
1．普通干擾素α(IFN-a) 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51][(II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。
2．聚乙二醇干擾素α-2a(IFN-a 2a) 180 mg，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。
3．聚乙二醇干擾素α-2b(IFN-a 2b) 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年（I）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。
4．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。
5．阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84] (II)。
6．恩替卡韋 0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。
7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。
HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者
此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。
1．普通IFN-α 劑量用法同前，療程至少1年 (I)。
2．聚乙二醇IFN-α2a 180mg，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。
3．拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定 劑量用法同前，但療程應(yīng)更長：在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥[76]（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。
代償期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是延緩或降少肝功能失代償和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。
干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。
失代償期乙型肝炎肝硬化患者
對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II－2)。
干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。
核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療
1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者＜30歲時，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。
2.謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。
3. 治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療：定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。
4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好[95]。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關(guān)的治療推薦意見主要根據(jù)體外研究結(jié)果[120]。對于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療；對于未應(yīng)用過其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對于核苷（酸）類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。
5. 盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊惏l(fā)生耐藥而先后改用其它苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療。
特殊情況的處理
(一) 經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類似物再治療（Ⅰ）。
(二) 對于核苷（酸）類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即治療至少6個月時血清HBV DNA下降幅度＜2 log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療（Ⅲ）。
(三) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者
對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。
對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時加用抗病毒治療[105]。
在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間(II-1, II-3)：（1）對于基線HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個月（Ⅲ）；（2）基線HBV DNA水平較高（＞2 000 IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)（Ⅲ）。（3）對于預(yù)期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）對于預(yù)期療程更長的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）。（5）核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。
（四）HBV/HCV 合并感染患者的治療
對此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL，而HCV RNA測不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對HBV DNA水平高且可檢測到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。
（五）HBV和HIV合并感染患者的治療
對于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實施治療（Ⅲ）。對一過性或輕微ALT升高（1~2×ULN）的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢（Ⅱ-3）。
對于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD 4＞500／mm3），應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。
對于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療（Ⅱ-3）。對于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療（Ⅲ）。
當(dāng)需要改變HAART方案時，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物（Ⅱ-3）。
（六）乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭
由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療（III）。
HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷（酸）類似物抗病毒治療[106]（III）。
（七）乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）
初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一[107]，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期[108]，因此，對HBV DNA陽性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。
（八）肝移植患者
對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBV DNA可檢測到，最好于肝移植術(shù)前1~3個月開始服用拉米夫定，每日 100 mg口服；術(shù)中無肝期給予乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)；術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月應(yīng)用800 U) (II)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)大于100~150 mIU/mL，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/mL)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。另外，對于復(fù)發(fā)低危者（肝移植術(shù)前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II）
（九）妊娠相關(guān)情況處理
育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷（酸）類似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕（I）。
在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其它妊娠B級藥物（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)。
妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療（III）。
（十）兒童患者
對于12歲以上（體重≥35kg）慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-α 治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)，或阿德福韋酯[109]
抗炎、抗氧化和保肝治療
HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2，II-3)。
抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。
抗纖維化治療
有研究表明，經(jīng)IFN-α或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。
多個抗肝纖維化中成藥方劑在實驗和臨床研究中顯示一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗證其療效。
患者隨訪
治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時)、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3~6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。
對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議至少每6個月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查；必要時應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。
對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是肝細(xì)胞癌(HCC)高危患者 (＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應(yīng)每3~6個月檢測AFP和腹部超聲顯像 (必要時作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應(yīng)每1~2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。
附錄
附1.本指南推薦意見所依據(jù)的證據(jù)分級
附1.本指南推薦意見所依據(jù)的證據(jù)分級[110]
| 證據(jù)等級 | 定 義 |
| Ⅰ | 隨機對照臨床試驗 |
| Ⅱ-1 | 有對照但非隨機臨床試驗 |
| Ⅱ-2 | 隊列研究或病例對照研究 |
| Ⅱ-3 | 多時間點病例系列分析，結(jié)果明顯的非對照試驗 |
| Ⅲ | 受尊重權(quán)威的觀點及描述性流行病學(xué)研究 |
附2、抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞解釋
抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞解釋[26, 29-31]
1. 病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) 指血清HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限（完全病毒學(xué)應(yīng)答，complete virologic response)，或較基線下降≥2 log IU/mL（部分病毒學(xué)應(yīng)答，partial virologic response)。
2. 血清學(xué)應(yīng)答 (serological response) 指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
3. 生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢復(fù)正常。
4. 組織學(xué)應(yīng)答 (histological response) 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值。
5. 原發(fā)性治療失敗(primary treatment failure) 在依從性良好的情況下，用核苷（酸）類似物治療3個月時下降小于1log IU/mL或6個月時HBV-DNA下降小于2 log IU/mL
6. 病毒學(xué)突破 (virological breakthrough) 在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點上升1log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無ALT升高。
7. 生化學(xué)突破 (biochemical breakthrough) 常發(fā)生在病毒學(xué)突破后，表現(xiàn)為ALT或/和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
8. 維持應(yīng)答 (maintained response) 在抗病毒治療期間HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限，或ALT正常。
9. 治療結(jié)束時應(yīng)答 (end-of-treatment response) 治療結(jié)束時的病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)或組織學(xué)應(yīng)答。
10. 持續(xù)應(yīng)答 (sustained response) 治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)。
11. 復(fù)發(fā) (relapse) 治療結(jié)束時出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn)，伴有ALT和AST升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
12. 耐藥（Drug resistance）在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（Genotypic resistance）。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（Phenotypic resistance）。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（Cross resistance）。
附3. 慢性乙型肝炎治療一般流程圖
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