国产精品欧美亚洲韩国日本,在线观看毛片网站,亚洲中文字幕 国产 欧美,国产影院在线观看

慢性乙型肝炎防治指南

跳轉(zhuǎn)到: 導(dǎo)航, 搜索

為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南[1]。 2010年,國內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展,為此中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)本指南進(jìn)行更新,為慢性乙型肝炎防治指南2010年版。

本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預(yù)防工作中做出合理決策,但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此,臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí),應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上,根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源,制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況,繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。

2010年指南發(fā)布

關(guān)于乙肝的癥狀、檢查和治療方案等的更多和最新乙肝資訊請(qǐng)參考乙型肝炎主條目。

目錄

病原學(xué)

乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因組長約3.2kb,為部分雙鏈環(huán)狀DNA。乙型肝炎病毒的抵抗力較強(qiáng),但65℃10小時(shí)、煮沸10分鐘或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

乙型肝炎病毒侵入肝細(xì)胞后,部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū),形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA);然后以cccDNA為模板,轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA,分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長,很難從體內(nèi)徹底清除[2, 3]。

乙型肝炎病毒已發(fā)現(xiàn)有A~I 9個(gè)基因型[4, 5],在我國以C型和B型為主。乙型肝炎病毒基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比,B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[6-9];并且HBeAg陽性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型[10-12]

流行病學(xué)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,全球約20億人曾感染過HBV,其中3.5億人為慢性HBV感染者,每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)[13, 14]

2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明,我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%, 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%[15, 16]。據(jù)此推算,我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人,其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[17]。

乙型肝炎是血源傳播性疾病,主要經(jīng)(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播[14]。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查,經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生;經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù),不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 ()。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生 (產(chǎn)) 期,多為在分娩時(shí)接觸乙型肝炎病毒(HBV)陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ),隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用,母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸,特別是有多個(gè)性伴侶者,其感染乙型肝炎病毒(HBV)的危險(xiǎn)性增高 ()。

HBV不經(jīng)呼吸道消化道傳播,因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸,如同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸,一般不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播[19]

自然史

感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染乙型肝炎病毒(HBV)者中,分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染,而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染[20] ()。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期[[21]。免疫耐受期:其特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg陽性, HBV DNA載量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相當(dāng)于107拷貝/mL),但血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常,肝組織學(xué)無明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年[22],或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。免疫清除期:表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL),伴有ALT持續(xù)或間歇升高,肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展,部分患者可發(fā)展為肝硬化肝衰竭。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期:表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性,HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)或檢測(cè)不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥;這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果,大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少,在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者,自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%/年。再活動(dòng)期:部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作,多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性(部分是由于前C區(qū)與/或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá)),但仍有HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常,成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[23],這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC;也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或檢測(cè)不到,因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽性的狀態(tài)(特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí))。

并不是所有感染HBV者都經(jīng)過以上四個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV,僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除HBV,而多數(shù)有較長的免疫耐期,然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV,多無免疫耐受期,而直接進(jìn)入免疫清除期,他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90%~95%),少數(shù)(約5%~10%)發(fā)展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。

自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期,年發(fā)生率約為2%~15%,其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[21, 24]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除[25]

慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進(jìn)展,而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān),HBV DNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCVHDVHIV感染等[26-28] (I)。

非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%[29-31]。HBeAg陽性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素[8, 32-35]。大樣本研究顯示,年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[25, 33]。HCC家族史也是相關(guān)因素,但在同樣的遺傳背景下,HBV病毒載量更為重要[36] (Ⅱ-3)。

預(yù)防

乙型肝炎疫苗預(yù)防

接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[37],其次為嬰幼兒,15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針,按照0、1、6個(gè)月程序,即接種第1針疫苗后,間隔1個(gè)月及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)接種,越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi),兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。

單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[38](Ⅱ-3)。對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒,應(yīng)在出生后24小時(shí)內(nèi)盡早(最好在出生后12小時(shí)內(nèi))注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),劑量應(yīng)≥100 IU,同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗,可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12小時(shí)內(nèi)先注射1針乙型肝炎免疫球蛋白,1個(gè)月后再注射第2針乙型肝炎免疫球蛋白,并同時(shí)在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒在出生12 h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg陽性母親的哺乳[40, 41] (III)。

對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種,劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;對(duì)成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者,應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針,并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs,如仍無應(yīng)答,可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年[42],因此,一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè),如抗-HBs<10 mIU/mL,可給予加強(qiáng)免疫[43](Ⅲ)。

切斷傳播途經(jīng)

大力推廣安全注射 (包括針灸的針具),并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)(Standard Precaution)原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生,不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育,若性伴侶為HBsAg陽性者,應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情況下,一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽性的孕婦,應(yīng)避免羊膜腔穿刺,并縮短分娩時(shí)間,保證胎盤的完整性,盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

意外暴露后HBV預(yù)防

意外暴露后HBV預(yù)防[44]

在意外接觸乙型肝炎病毒(HBV)感染者的血液和體液后,可按照以下方法處理:

1.血清學(xué)檢測(cè) 應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。

2.主動(dòng)和被動(dòng)免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗,或雖接種過乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳,應(yīng)立即注射乙型肝炎免疫球蛋白 200~400 IU,并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20mg),于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。

對(duì)患者和攜帶者的管理

在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí),應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告,并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè),并對(duì)其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低,主要取決于血液中HBV DNA水平,而與血清ALTAST膽紅素水平無關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“患者的隨訪”。

對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》“臨床診斷”), 除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外,可照常工作和學(xué)習(xí),但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。

臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個(gè)月,現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者,可診斷為慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果,可將慢性HBV感染分為:

慢性乙型肝炎

1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性,HBV DNA陽性,ALT持續(xù)或反復(fù)升高,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性,HBeAg持續(xù)陰性,抗-HBe陽性或陰性, HBV DNA陽性,ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果,上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度[45]。

=乙型肝炎肝硬化=

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果,其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。

1.代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙門靜脈高壓癥(如脾功能亢進(jìn)食管胃底靜脈曲張)證據(jù),或組織學(xué)符合肝硬化診斷,但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)?;颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。

亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[45]

攜帶者

1.慢性HBV攜帶者 多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者,但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALTAST在正常范圍,肝組織學(xué)檢查無明顯異常。

2.非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性,HBV DNA低于最低檢測(cè)限,1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上,ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示:Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)< 4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

隱匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陰性,但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性,并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性,但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

實(shí)驗(yàn)室檢查

生物化學(xué)檢查

1.血清ALTAST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度,最為常用。

2.血清膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān),但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。

3.血清白蛋白 反映肝臟合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。

4.凝血酶原時(shí)間(PT)及 PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo), PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法,對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值,近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,< 20%者提示預(yù)后不良。亦有采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來表示此項(xiàng)指標(biāo)者,INR值升高與PTA值下降意義相同。

5.膽堿酯酶 可反映肝臟合成功能,對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。

6.甲胎蛋白(AFP) AFP明顯升高主要見于HCC,但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生,故應(yīng)注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的消長關(guān)系,并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

HBV血清學(xué)檢測(cè)

乙型肝炎病毒(HBV)血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染;抗-HBs為保護(hù)性抗體,其陽性表示對(duì)HBV有免疫力,見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者;HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽,稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換; HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽,稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;抗-HBc-IgM陽性提示HBV復(fù)制,多見于乙型肝炎急性期,但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作;抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG, 只要感染過HBV,無論病毒是否被清除,此抗體多為陽性。

為了解有無HBV與HDV同時(shí)或重疊感染,可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

HBV DNA、基因型和變異檢測(cè)

1.HBV DNA定量檢測(cè) 可反映病毒復(fù)制水平,主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測(cè)值可以國際單位(IU)/mL或拷貝/mL表示,根據(jù)檢測(cè)方法的不同,1 IU相當(dāng)于5.6拷貝[46]。

2.HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè) 常用的方法有:(1)基因型特異性引物PCR法;(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP);(3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA);(4)基因序列測(cè)定法等。

影像學(xué)診斷

可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì),尤其是篩查和診斷HCC。

肝臟彈性測(cè)定(hepatic elastography)的優(yōu)勢(shì)在于無創(chuàng)傷性、操作簡便、可重復(fù)性好,能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化/早期肝硬化[47, 48]。但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響,其測(cè)定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響,且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級(jí)肝纖維化。

病理學(xué)診斷

肝組織活檢的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。

慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥,浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞,少數(shù)為漿細(xì)胞巨噬細(xì)胞;炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大,并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。亦可見小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死,包括融合性壞死和橋形壞死等,隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積,形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重,可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化

慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)(G1~4)、纖維化程度的分期(S1~4)[45]。

治療的總體目標(biāo)

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是:最大限度地長期抑制乙型肝炎病毒(HBV),減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。

慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療,其中抗病毒治療是關(guān)鍵,只要有適應(yīng)證,且條件允許,就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

抗病毒治療的一般適應(yīng)證

抗病毒治療的一般適應(yīng)證[26, 29-31]

一般適應(yīng)證包括:(1) HBeAg 陽性者,HBV DNA ≥105 拷貝/m l(相當(dāng)于2000 IU/mL);HBeAg陰性者,HBV DNA ≥104 拷貝/m l(相當(dāng)于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干擾素治療,ALT應(yīng)≤10×ULN,血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4,或炎癥壞死≥G2,或纖維化≥S2。

對(duì)持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者,亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療

(1)對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者,也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。

(2)對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者(>40歲),應(yīng)密切隨訪,最好進(jìn)行肝活檢;如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4,或炎癥壞死≥G2,或纖維化≥S2,應(yīng)積極給予抗病毒治療[59](II)。

(3)動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者,建議行肝組織學(xué)檢查,必要時(shí)給予抗病毒治療(III)。

在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者,其AST水平可高于ALT,此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。

干擾素α治療

我國已批準(zhǔn)普通干擾素α(2a,2b1b)和聚乙二醇化干擾素α(2a2b)用于治療慢性乙型肝炎。

薈萃分析表明,普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者 [49]。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90%,但持久應(yīng)答率僅為10%~47% (平均24%) [30, 31]()。有研究認(rèn)為,普通IFN-a 療程至少1年才能獲得較好的療效[29, 33, 34])。

國際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示,HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干擾素α-2a(PegIFN-a2a)治療(87%為亞洲人) 48周,停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[36, 37];停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43% [50]。國外研究顯示,對(duì)于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎,應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α-2b(PegIFN-a2b)也可取得類似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率[51-53] 。

對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFN-a2a治療48周,停藥后隨訪24周時(shí)HBV DNA <2′104拷貝/mL(相當(dāng)于2000 IU/mL)的患者為43%[38],停藥后隨訪48周時(shí)為42%;HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%,停藥隨訪至3年時(shí)增加至8%[54]。

干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

有下列因素者??扇〉幂^好的療效:(1) 治療前ALT水平較高;(2) HBV DNA< 2′108 拷貝/ml;[< 4′107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母嬰傳播;(6) 肝組織炎癥壞死較重,纖維化程度輕;(7) 對(duì)治療的依從性好; (8) 無HCVHDVHIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治療12或24周時(shí),血清HBVDNA不能檢出[50-52, 54]II)。其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是預(yù)測(cè)療效的重要因素[55, 56] 。

有研究表明,在PEG IFN-a2a 治療過程中,定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用[57-59]

干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪

治療前應(yīng)檢查:(1) 生化學(xué)指標(biāo),包括ALTAST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能;(3) 病毒學(xué)標(biāo)志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平;(4) 對(duì)于中年以上患者,應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測(cè)以排除妊娠。

治療過程中應(yīng)檢查:(1) 開始治療后的第1個(gè)月,應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī),以后每月檢查1次,直至治療結(jié)束;(2) 生化學(xué)指標(biāo),包括ALT、AST等,治療開始后每月1次,連續(xù)3次,以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;(3) 病毒學(xué)標(biāo)志,治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo);如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者,應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?;蛱悄虿。缓笤匍_始干擾素治療,同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平;(5) 應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài),對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者,應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

干擾素的不良反應(yīng)及其處理

干擾素的不良反應(yīng)及其處理[51]

1.流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛乏力等,可在睡前注射IFN-a,或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥

2.一過性外周血細(xì)胞減少 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,應(yīng)降低IFN-α劑量;1~2周后復(fù)查,如恢復(fù),則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者,可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 ()。

3.精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者,應(yīng)及時(shí)停用IFN-a,必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

4.自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體,僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等,應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治,嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

5.其他少見的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等,應(yīng)停止干擾素治療。

干擾素治療的禁忌證

干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括:妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括:甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史,未控制的糖尿病、高血壓,治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0 ′ 109/L和(或)血小板計(jì)數(shù) <50 ′ 109/L,總膽紅素>51 mmol/L(特別是以間接膽紅素為主者。)

核苷(酸)類似物治療

抗HBV核苷(酸)類似物藥物

中國已經(jīng)上市的有四種。詳情見下:

1. 拉米夫定(lamivudine, LAM)

國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高,治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35%[60];治療前ALT水平較高者,其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[61-64]。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明,慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償肝癌的發(fā)生率[65, 66]。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能,延長生存期[67-69]。國外研究結(jié)果顯示,拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似,安全性良好[70, 71]。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性[72]。

拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長,病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。

2.阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV)

國內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制[74, 75]、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[76]。對(duì)HBeAg陽性患者治療1、2、3年時(shí),HBV DNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%;耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%[76]。對(duì)HBeAg陰性患者治療5年,HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%;治療4年、5年時(shí),有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%;治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%;輕度肌酐升高者為3%[77-79]。

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定,對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常,且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低[80-82]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者,聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效[83-86]。

3.恩替卡韋 (entecavir, ETV)

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明,對(duì)于HBeAg陽性慢性乙肝患者,恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%,均優(yōu)于接受拉米夫定治療者;但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似(21%和18%)[87]。對(duì)于HBeAg陰性患者,恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至PCR檢測(cè)水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70% [88]。

長期隨訪研究表明,對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者,繼續(xù)治療可保持較高的的持HBV DNA抑制效果[89]。日本一項(xiàng)研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%~3.3%[90]。研究結(jié)果還提示,拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標(biāo),但療效較初治者降低,且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高[91],故不宜再提倡。我國的臨床試驗(yàn)結(jié)果與以上報(bào)道基本相似[92, 93]

4.替比夫定(telbivudine,LdT)

一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)表明[94, 95], HBeAg陽性患者治療52周時(shí),替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測(cè)水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%,均優(yōu)于拉米夫定治療組,但其 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(22.5%)與后者相似;HBeAg陰性患者治療52周時(shí),其HBV DNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí),其總體療效(除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外)和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[94]。 我國的多中心臨床試驗(yàn)也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[96]。國內(nèi)外臨床研究提示,基線HBV DNA<109拷貝/mL 及ALT32ULN的HBeAg陽性患者,或HBV DNA<107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者,經(jīng)替比夫定治療24周時(shí)如達(dá)到HBVDNA﹤300拷貝/mL,治療到1年、2年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[97, 98]

替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似,但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5% 和12.9%,而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%[94, 95]。

5. 替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)

替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似,但腎毒性較小,治療劑量為每日300mg。本藥在我國尚未被批準(zhǔn)上市。

在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中,替諾福韋酯(TDF)或阿德福韋酯(ADV)治療HBeAg陽性患者 HBV DNA<400 拷貝/mL者分別為76%和13%,的性eALT復(fù)常率分別為68%和54%;對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時(shí)HBVDNA<400 拷貝/mL者分別為93%和63%;該研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV,未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變[99]。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時(shí),72%的HBeAg陽性患者和87% HBeAg陰性患者血清HBVDNA<400 拷貝/mL,亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異[100]。

核苷(酸)類似物治療的相關(guān)問題

1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè): (2)生化學(xué)指標(biāo),主要有ALT、AST、膽紅素白蛋白等;(2)病毒學(xué)標(biāo)志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根據(jù)病情需要,檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許,治療前后最好行肝穿刺檢查。

2.治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè): (1)生化學(xué)指標(biāo),治療開始后每月1次、連續(xù)3次,以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;(2)病毒學(xué)標(biāo)志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治療開始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次,以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次;(3)根據(jù)病情需要,定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。

3.預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療: 有研究表明,除基線因素外,治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長期療效和耐藥發(fā)生率[98, 101]。國外據(jù)此提出了核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念[102],強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性,并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是,各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且,對(duì)于應(yīng)答不充分者,采用何種治療策略和方法更有效,尚需前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。

4. 密切關(guān)注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況,確?;颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn),提高患者依從性。

5.少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理:核苷(酸)類似物總體安全性和耐受性良好,但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生,如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等,應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史,以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高,并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者,應(yīng)密切觀察,一旦確診為尿毒癥肌炎、橫紋肌溶解乳酸酸中毒等,應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物,并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

免疫調(diào)節(jié)治療

免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好,對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證,但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類似物治療的患者,如有條件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,療程6個(gè)月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。

中藥及中藥制劑治療

中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛,對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果,但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來驗(yàn)證其抗病毒效果。

抗病毒治療推薦意見

慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者

慢性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查,若符合抗病毒治療適應(yīng)證,可用IFN-a 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。對(duì)年齡>40歲,特別是男性或有肝細(xì)胞癌(HCC)家族史者,即使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正?;蜉p度升高,也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療,但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

1.普通干擾素α(IFN-a) 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答,為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51][(II)??筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程;如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答,可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。

2.聚乙二醇干擾素α-2a(IFN-a 2a) 180 mg,每周1次,皮下注射,療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

3.聚乙二醇干擾素α-2b(IFN-a 2b) 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,療程1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復(fù)查,每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者,可考慮停藥[84](II),但延長療程可減少復(fù)發(fā)。

5.阿德福韋酯 10 mg,每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84] (II)。

6.恩替卡韋 0.5 mg,每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

此類患者復(fù)發(fā)率高,療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。

1.普通IFN-α 劑量用法同前,療程至少1年 (I)。

2.聚乙二醇IFN-α2a 180mg,劑量用法同前,療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

3.拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋替比夫定 劑量用法同前,但療程應(yīng)更長:在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后,至少在鞏固1年半(經(jīng)過至少3次復(fù)查,每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者,可考慮停藥[76]II)。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高,可以延長療程。

代償期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA ≥104拷貝/mL,HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL,ALT正?;蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生。因需要較長期治療,最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療,其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。

干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能,應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要,宜從小劑量開始,根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。

失代償期乙型肝炎肝硬化患者

對(duì)于失代償期肝硬化患者,只要能檢出HBV DNA,不論ALT或AST是否升高,建議在知情同意的基礎(chǔ)上,及時(shí)應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療,以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療,應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療,不能隨意停藥,一旦發(fā)生耐藥變異,應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II-2)。

干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭,因此,對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 ()。

核苷(酸)類似物耐藥的預(yù)防和治療

1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證:對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者(如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期),特別是當(dāng)這些患者<30歲時(shí),應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷(酸)類似物治療。

2.謹(jǐn)慎選擇核苷(酸)類藥物:如條件允許,開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。

3. 治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療:定期檢測(cè)HBV DNA,以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者,宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療。

4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥,盡早給予救援治療:對(duì)于接受拉米夫定治療的患者,一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療,抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好[95]。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對(duì)較少,有關(guān)的治療推薦意見主要根據(jù)體外研究結(jié)果[120]。對(duì)于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者,亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)于阿德福韋酯耐藥者,可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療;對(duì)于未應(yīng)用過其它核苷類似物者,亦可換用恩替卡韋。對(duì)于核苷(酸)類發(fā)生耐藥者,亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療,但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用,因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。

5. 盡量避免單藥序貫治療:有臨床研究顯示,因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊惏l(fā)生耐藥而先后改用其它苷(酸)類藥物治療,可篩選出對(duì)多種苷(酸)類耐藥的變異株。因此,應(yīng)避免單藥序貫治療。

特殊情況的處理

(一) 經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者,若有治療指征可以選用核苷(酸)類似物再治療()。

(二) 對(duì)于核苷(酸)類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者,即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBV DNA下降幅度<2 log10,應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療()。

(三) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者,應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg;若為陽性,即使HBV DNA陰性和ALT正常,也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。

對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽性患者,在給予長期或大劑量免疫抑制劑細(xì)胞毒藥物(特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體)治療時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和HBsAg,若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療[105]。

在化療和免疫抑制劑治療停止后,應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間(II-1, II-3):(1)對(duì)于基線HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化療或免疫抑制劑治療后,應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月();(2)基線HBV DNA水平較高(>2 000 IU/mL)的患者,應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)()。(3)對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者,可以選用拉米夫定()或替比夫定()。(4)對(duì)于預(yù)期療程更長的患者,應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯()。(5)核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā),甚至病情惡化,應(yīng)予以高度重視。(6)干擾素有骨髓抑制作用,應(yīng)當(dāng)避免選用。

(四)HBV/HCV 合并感染患者的治療

對(duì)此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢(shì),然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL,而HCV RNA測(cè)不到,則應(yīng)先治療HBV感染。對(duì)HBV DNA水平高且可檢測(cè)到HCV RNA者,應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月,如HBV DNA無應(yīng)答或升高,則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

(五)HBV和HIV合并感染患者的治療

對(duì)于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療()。對(duì)一過性或輕微ALT升高(1~2×ULN)的患者,應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢-3)。

對(duì)于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者(CD 4>500/mm3),應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療,例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。

對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者,若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物,則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療(-3)。對(duì)于拉米夫定耐藥患者,應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療()。

當(dāng)需要改變HAART方案時(shí),除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間,不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物(-3)。

(六)乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭

由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過,因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者,應(yīng)該給予抗病毒治療(III)。

HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可檢出,均應(yīng)使用核苷(酸)類似物抗病毒治療[106]III)。

(七)乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)

初步研究顯示,HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[107],且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期[108],因此,對(duì)HBV DNA陽性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療。

(八)肝移植患者

對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者,如HBV DNA可檢測(cè)到,最好于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;術(shù)中無肝期給予乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG);術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月應(yīng)用800 U) (II),并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)大于100~150 mIU/mL,術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/mL),但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者,可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。另外,對(duì)于復(fù)發(fā)低危者(肝移植術(shù)前HBVDNA陰性,移植后2年HBV未復(fù)發(fā)),可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防(II)

(九)妊娠相關(guān)情況處理

育齡期女性慢性乙型肝炎患者,若有治療適應(yīng)癥,未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷(酸)類似物治療,并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕(I)。

在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者,若應(yīng)用的是拉米夫定或其它妊娠B級(jí)藥物(替比夫定或替諾福韋),在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下,治療可繼續(xù)。

妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者,視病情程度決定是否給予抗病毒治療,在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊,患者簽署知情同意書的情況下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替諾福韋治療(III)。

(十)兒童患者

對(duì)于12歲以上(體重≥35kg)慢性乙型肝炎患兒,其普通IFN-α 治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似[53],劑量為3~6 MU/m2,最大劑量不超過10 MU/m2 ()。在知情同意的基礎(chǔ)上,也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I),或阿德福韋酯[109]

抗炎、抗氧化和保肝治療

HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用,臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2,II-3)。

抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分,并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者,在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。

抗纖維化治療

有研究表明,經(jīng)IFN-α或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后,從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此,抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。

多個(gè)抗肝纖維化中成藥方劑在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示一定療效,但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn),并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果,以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

患者隨訪

治療結(jié)束后,不論有無治療應(yīng)答,停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA,以后每3~6個(gè)月檢測(cè)1次,至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化,應(yīng)縮短隨訪間隔。

對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者,建議至少每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽性者,建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBV DNA和ALT,每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查;必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。

對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特別是肝細(xì)胞癌(HCC)高?;颊?(>40歲,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像 (必要時(shí)作CTMRI),以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2年進(jìn)行胃鏡檢查上消化道X線造影,以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

附錄

附1.本指南推薦意見所依據(jù)的證據(jù)分級(jí)

附1.本指南推薦意見所依據(jù)的證據(jù)分級(jí)[110]

證據(jù)等級(jí) 定 義
隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)
Ⅱ-1 有對(duì)照但非隨機(jī)臨床試驗(yàn)
Ⅱ-2 隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究
Ⅱ-3 多時(shí)間點(diǎn)病例系列分析,結(jié)果明顯的非對(duì)照試驗(yàn)
受尊重權(quán)威的觀點(diǎn)及描述性流行病學(xué)研究

附2、抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞解釋

抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞解釋[26, 29-31]

1. 病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) 指血清HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限(完全病毒學(xué)應(yīng)答,complete virologic response),或較基線下降≥2 log IU/mL(部分病毒學(xué)應(yīng)答,partial virologic response)。

2. 血清學(xué)應(yīng)答 (serological response) 指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

3. 生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response) 指血清ALTAST恢復(fù)正常。

4. 組織學(xué)應(yīng)答 (histological response) 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值。

5. 原發(fā)性治療失敗(primary treatment failure) 在依從性良好的情況下,用核苷(酸)類似物治療3個(gè)月時(shí)下降小于1log IU/mL或6個(gè)月時(shí)HBV-DNA下降小于2 log IU/mL

6. 病毒學(xué)突破 (virological breakthrough) 在未更改治療的情況下,HBV DNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1log值,或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性,可有或無ALT升高。

7. 生化學(xué)突破 (biochemical breakthrough) 常發(fā)生在病毒學(xué)突破后,表現(xiàn)為ALT或/和AST復(fù)常后,在未更改治療的情況下再度升高,但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

8. 維持應(yīng)答 (maintained response) 在抗病毒治療期間HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限,或ALT正常。

9. 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答 (end-of-treatment response) 治療結(jié)束時(shí)的病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)或組織學(xué)應(yīng)答。

10. 持續(xù)應(yīng)答 (sustained response) 治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上,療效維持不變,無復(fù)發(fā)。

11. 復(fù)發(fā) (relapse) 治療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答,但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn),伴有ALT和AST升高,但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

12. 耐藥(Drug resistance)在抗病毒治療過程中,檢測(cè)到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變,稱為基因型耐藥(Genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān),稱為表型耐藥(Phenotypic resistance)。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥,稱為交叉耐藥(Cross resistance)。


附3. 慢性乙型肝炎治療一般流程圖

慢性乙型肝炎治療一般流程圖


參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005,13(12):881-891.

[2] Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev, 2000,64(1):51-68.

[3] Scaglioni PP, Melegari M, Wands JR. Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame. Virology, 1997,233(2):374-81.

[4] Tran TT, Trinh TN, Abe K. New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam. J Virol, 2008,82(11):5657-63.

[5] Olinger CM, Jutavijittum P, Hubschen JM, et al. Possible new hepatitis B virus genotype, southeast Asia. Emerg Infect Dis, 2008,14(11):1777-80.

[6] Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology, 2002,122(7):1756-62.

[7] Chu CM, Liaw YF. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with a higher risk of reactivation of hepatitis B and progression to cirrhosis than genotype B: a longitudinal study of hepatitis B e antigen-positive patients with normal aminotransferase levels at baseline. J Hepatol, 2005,43(3):411-7.

[8] Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst, 2005,97(4):265-72.

[9] Zhang HW, Yin JH, Li YT, et al. Risk factors for acute hepatitis B and its progression to chronic hepatitis in Shanghai, China. Gut, 2008,57(12):1713-20.

[10] Hou J, Schilling R, Janssen HL, et al. Genetic characteristics of hepatitis B virus genotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance. J Med Virol, 2007,79(8):1055-63.

[11] Jardi R, Rodriguez-Frias F, Schaper M, et al. Analysis of hepatitis B genotype changes in chronic hepatitis B infection: Influence of antiviral therapy. J Hepatol, 2008,49(5):695-701.

[12] Liu CJ, Kao JH. Genetic variability of hepatitis B virus and response to antiviral therapy. Antivir Ther, 2008,13(5):613-24.

[13] Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. N Engl J Med, 2004,350(11):1118-29.

[14] Organization., W. H. Hepatitis B. World Health Organization Fact Sheet 204 dex. (Revised October 2000). WHO Web site . http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/ in html .

[15] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine, 2009,27(47):6550-7.

[16] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China. J Infect Dis, 2009,200(1):39-47.

[17] Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl), 2009,122(1):3-4.

[18] Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep, 2005,54(RR-16):1-31.

[19] Hepatitis B. http://www.who.int/entity/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsrlyo2002_2.pdf .

[20] Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet, 2003,362(9401):2089-94.

[21] Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment. Liver Int, 2009,29 Suppl 1:100-7.

[22] Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology, 2007,46(2):395-401.

[23] McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology, 2009,49(5 Suppl):S45-55.

[24] Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol, 2003,18(3):246-52.

[25] Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med, 2004,116(12):829-34.

[26] Fattovich G, Brollo L, Alberti A, et al. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B. Hepatology, 1988,8(6):1651-4.

[27] Brunetto MR, Oliveri F, Rocca G, et al. Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology, 1989,10(2):198-202.

[28] Di MV, Lo IO, Camma C, et al. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology, 1999,30(1):257-64.

[29] Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis, 2006,26(2):142-52.

[30] Chen YC, Chu CM, Yeh CT, et al. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study. Hepatol Int, 2007,1(1):267-73.

[31] Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 2002,35(6):1522-7.

[32] Chou YC, Yu MW, Wu CF, et al. Temporal relationship between hepatitis B virus enhancer II/basal core promoter sequence variation and risk of hepatocellular carcinoma. Gut, 2008,57(1):91-7.

[33] Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA, 2006,295(1):65-73.

[34] Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2002,347(3):168-74.

[35] Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology, 2006,130(3):678-86.

[36] Tai DI, Chen CH, Chang TT, et al. Eight-year nationwide survival analysis in relatives of patients with hepatocellular carcinoma: role of viral infection. J Gastroenterol Hepatol, 2002,17(6):682-9.

[37] 中國疾病預(yù)防控制中心. 乙型肝炎疫苗兒童計(jì)劃免疫技術(shù)管理規(guī)程 (試行). 2002.

[38] 夏國良, 龔健, 王繼杰, 等. 重組乙型肝炎疫苗阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播方案的保護(hù)效果評(píng)價(jià). 中華流行病學(xué)雜志, 2003,24(5):362-365.

[39] 邢玉蘭; 龔曉紅; 周紹蓮,等. 阻斷圍產(chǎn)期母嬰傳播最佳免疫方案的研究[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志, 1990, 4:-488 .

[40] CDC. Hepatitis B. http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/education/hbv_and_you_chi.pdf WHO .

[41] Hepatitis B and breastfeeding. http://www.who.int/child-adolescent-health/New_Publications/NUTRITION/updt-22.htm (online on Oct 23, 2005)[J] .

[42] Zanetti AR, Mariano A, Romano L, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet, 2005,366(9494):1379-84.

[43] John TJ, Cooksley G. Hepatitis B vaccine boosters: is there a clinical need in high endemicity populations. J Gastroenterol Hepatol, 2005,20(1):5-10.

[44] Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep, 2001,50(RR-11):1-52.

[45] 病毒性肝炎防治方案. 病毒性肝炎防治方案. 中華肝臟病雜志, 2000,8(6):324.

[46] Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice: recommendations for a standardized approach. Gastroenterology, 2008,134(2):405-15.

[47] Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy. Am J Gastroenterol, 2007,102(11):2589-600.

[48] Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis. Antivir Ther, 2010,15(1):1-11.

[49] Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2007,46(1):45-52.

[50] Piratvisuth T, Lau G, Chao YC, et al. Sustained response to peginterferon alfa-2a (40 kD) with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatol Int, 2008,2(1):102-10.

[51] Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med, 2005,142(4):240-50.

[52] Flink HJ, van ZM, Hansen BE, et al. Treatment with Peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol, 2006,101(2):297-303.

[53] Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology, 2008,135(2):459-67.

[54] Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology, 2009,136(7):2169-2179.e1-4.

[55] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007,45(2):507-39.

[56] Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006,4(8):936-62.

[57] Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK, et al. HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,47(2):428-34.

[58] Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, et al. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology, 2009,49(4):1151-7.

[59] Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F, et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2009,49(4):1141-50.

[60] Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2003,125(6):1714-22.

[61] Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med, 1998,339(2):61-8.

[62] Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology, 2000,119(1):172-80.

[63] Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med, 1999,341(17):1256-63.

[64] Chien RN, Liaw YF, Atkins M. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group. Hepatology, 1999,30(3):770-4.

[65] Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology, 2003,124(1):105-17.

[66] Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med, 2004,351(15):1521-31.

[67] Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology, 2000,31(1):207-10.

[68] Perrillo RP, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B. Hepatology, 2001,33(2):424-32.

[69] Hann HW, Fontana RJ, Wright T, et al. A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis. Liver Transpl, 2003,9(1):49-56.

[70] Jonas MM, Mizerski J, Badia IB, et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2002,346(22):1706-13.

[71] Figlerowicz M, Kowala-Piaskowska A, Filipowicz M, et al. Efficacy of lamivudine in the treatment of children with chronic hepatitis B. Hepatol Res, 2005,31(4):217-22.

[72] 姚光弼, 崔振宇, 姚集魯, 等. 國產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期臨床試驗(yàn). 中華肝臟病雜志, 2003,11(2):103-108.

[73] 姚光弼, 王寶恩, 崔振宇, 等. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎三年療效觀察. 中華內(nèi)科雜志, 2003,42(6):382-387.

[74] 曾民德, 茅益民, 姚光弼, 等. 阿德福韋酯治療HBeAg陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心臨床研究. 中華傳染病雜志, 2005,23(6):387-394.

[75] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003,348(9):808-16.

[76] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,48(3):750-8.

[77] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology, 2006,131(6):1743-51.

[78] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2005,352(26):2673-81.

[79] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003,348(9):800-7.

[80] Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology, 2007,133(5):1445-51.

[81] Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, et al. Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2007,45(2):307-13.

[82] Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology, 2005,42(6):1414-9.

[83] Peters MG, Hann HH, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2004,126(1):91-101.

[84] Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology, 2004,126(1):81-90.

[85] Marzano A, Lampertico P, Mazzaferro V, et al. Prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in carriers of lamivudine-resistant mutants. Liver Transpl, 2005,11(5):532-8.

[86] 張雅敏, 朱志軍, 鄭虹, 等. 阿德福韋在預(yù)防肝移植后乙肝復(fù)發(fā)中的作用. 中華肝膽外科雜志, 2006,12(5):313-315.

[87] Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2006,354(10):1001-10.

[88] Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2006,354(10):1011-20.

[89] Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2007,133(5):1437-44.

[90] Yokosuka O, Takaguchi K, Fujioka S, et al. Long-term use of entecavir in nucleoside-naive Japanese patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol, 2010,52(6):791-9.

[91] Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2006,130(7):2039-49.

[92] 姚光弼, 計(jì)焱焱, 任紅, 等. 恩替卡韋治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎一年的療效. 中華傳染病雜志, 2006,24(6):385-389.

[93] 姚光弼, 朱玫, 王宇明, 等. 恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機(jī)、雙盲、雙模擬對(duì)照研究. 中華內(nèi)科雜志, 2006,45(11):891-895.

[94] Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2009,136(2):486-95.

[95] Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2007,357(25):2576-88.

[96] Hou J, Yin YK, Xu D, et al. Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B: Results at 1 year of a randomized, double-blind trial. Hepatology, 2008,47(2):447-54.

[97] Zeuzem S, Gane E, Liaw YF, et al. Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009,51(1):11-20.

[98] 賈繼東, 侯金林, 尹有寬, 等. 替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預(yù)測(cè)探討. 中華肝臟病雜志, 2007,15(5):342-345.

[99] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2008,359(23):2442-55.

[100] Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology, 2010.

[101] Yuen MF, Fong DY, Wong DK, et al. Hepatitis B virus DNA levels at week 4 of lamivudine treatment predict the 5-year ideal response. Hepatology, 2007,46(6):1695-703.

[102] Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(8):890-7.

[103] Chan HL, Tang JL, Tam W, et al. The efficacy of thymosin in the treatment of chronic hepatitis B virus infection: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 2001,15(12):1899-905.

[104] Chien RN, Liaw YF, Chen TC, et al. Efficacy of thymosin alpha1 in patients with chronic hepatitis B: a randomized, controlled trial. Hepatology, 1998,27(5):1383-7.

[105] Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al. Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAg-negative patients undergoing cytotoxic chemotherapy. Gastroenterology, 2006,131(1):59-68.

[106] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組, 等. 肝衰竭診療指南. 中華肝臟病雜志, 2006,14(9):643-646.

[107] Hung IF, Poon RT, Lai CL, et al. Recurrence of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma is associated with high viral load at the time of resection. Am J Gastroenterol, 2008,103(7):1663-73.

[108] Koda M, Nagahara T, Matono T, et al. Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function. Intern Med, 2009,48(1):11-7.

[109] Sokal EM, Kelly D, Wirth S, et al. The pharmacokinetics and safety of adefovir dipivoxil in children and adolescents with chronic hepatitis B virus infection. J Clin Pharmacol, 2008,48(4):512-7.

[110] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology, 2004,39(3):857-61.

乙肝科普知識(shí)

關(guān)于“慢性乙型肝炎防治指南”的留言: Feed-icon.png 訂閱討論RSS

目前暫無留言

添加留言

更多醫(yī)學(xué)百科條目

個(gè)人工具
名字空間
動(dòng)作
導(dǎo)航
推薦工具
功能菜單
工具箱