嬰兒型黑矇性癡呆
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嬰兒型黑矇性癡呆是常染色體隱性遺傳。經(jīng)典型的黑矇性癡呆在出生時(shí)多正常，在生后3~6個(gè)月出現(xiàn)癥狀。由于氨基己糖酶(hexosaminidase)或神經(jīng)鞘脂類活性因子蛋白(sphingolipid activator protein)缺乏，而使 GM2神經(jīng)節(jié)苷脂和有聯(lián)系的鞘糖脂沉積，使腦發(fā)生退行性變。嬰兒型黑矇性癡呆也稱為Bielschowsky綜合征、Bielschowsky-Jansky綜合征、Bernheimer-Seitelberger綜合征、晚發(fā)性嬰兒黑矇性家族性癡呆(amaurotic familial infantile idiocy)、晚期嬰兒型蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病、GM2神經(jīng)節(jié)苷脂?、笮?GM2 gangliosidosis)、幼年性神經(jīng)節(jié)苷脂病 (juvenile GM2 gangliosidosis)等。
目錄 |
嬰兒型黑矇性癡呆的病因
(一)發(fā)病原因
嬰兒型黑矇性癡呆可能系一種溶酶體病。酶的缺陷尚不明了，可能與脂肪酸的過氧化酶缺乏有關(guān)。腦組織神經(jīng)元的溶酶體內(nèi)有沉積物，認(rèn)為是蠟樣質(zhì)和脂褐質(zhì)的蓄積。
溶酶體?。喝苊阁w存在于人體各種細(xì)胞的胞漿內(nèi)，是細(xì)胞的消化器官，含有50多種酸性水解酶，可特異性地分解糖蛋白、脂蛋白、多糖、黏多糖、黏脂、核酸等基質(zhì)。溶酶體病指溶酶體內(nèi)某種酶先天性缺陷，致使其底物不能被分解，在細(xì)胞內(nèi)大量貯積，導(dǎo)致細(xì)胞功能受到損害，出現(xiàn)特異的臨床表現(xiàn)。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)所貯積的基質(zhì)不同，溶酶體病可分為神經(jīng)鞘脂病、黏多糖病、黏脂病及糖蛋白病等。溶酶體病的主要特點(diǎn)為發(fā)病率不高，多屬常染色體隱性遺傳，發(fā)病較緩慢。除有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，常有肝脾腫大及骨關(guān)節(jié)受累。目前可通過羊水細(xì)胞酶分析進(jìn)行宮內(nèi)診斷。
(二)發(fā)病機(jī)制
本癥可分為3型。
1、Tay-Sachs病(Ⅰ型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥)此即為早已熟知的嬰兒黑矇性家族性癡呆(infantileamauroticfamilialidiocy)。
本病是最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)節(jié)苷脂累積病，已知是由于降解神經(jīng)節(jié)苷脂GM2型的水解酶氨基己糖苷酶(hexaminidase，HEX)活力完全或部分缺乏，以致GM2不能降解而在體內(nèi)(腦、眼、肝、脾和骨髓)中累積。按近年來的分類法，缺乏HEX-A型的可出現(xiàn)經(jīng)典的Tay-Sachs病，而如果HEX的A、B兩型全缺乏的另稱為Sandhoff病。
發(fā)病機(jī)制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含有多種復(fù)雜的脂質(zhì)，其中包括有幾十種神經(jīng)節(jié)苷脂(復(fù)合糖脂)。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)以神經(jīng)酰胺(ceramide)為主體，分別幾個(gè)分子的己糖(半乳糖、葡萄糖)和唾液酸(N-乙酰神經(jīng)氨酸，N-acetylneuraminicacid，NANA)所綴合的大分子物質(zhì)。由于在其中所含NANA的數(shù)量不同，而分別命名為GM(單個(gè)NANA)、GD(二分子)、GT(三分子)、GQ(四分子)等。本病病人腦細(xì)胞內(nèi)所累積的物質(zhì)是含單一分子NANA和三個(gè)己糖殘基的GM2，是從四己糖苷脂GM1通過β-半乳糖苷酶降解而來，并可由HEX進(jìn)一步降解為GM3。
本病多見于東歐猶太人，但在診斷時(shí)不能除外非猶太人及非白人兒童患病。
診斷依賴于氨基己糖酶同工酶A的測定。本癥無特殊治療，一般在3～4歲死亡。
2、Sandhoff病(Ⅱ型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥)該癥病人缺乏氨基己糖酶A和B，這不僅使GM2神經(jīng)節(jié)苷脂在腦中沉積，而且其他β-氨基己糖最終產(chǎn)物糖脂、糖蛋白及低聚糖(oligosaccharide)也在腦與內(nèi)臟中沉積。臨床表現(xiàn)類似Tay-Sachs病，但有內(nèi)臟受累。GM2神經(jīng)節(jié)苷脂在腦中的含量增加100～200倍，肝、腎、脾、紅細(xì)胞糖苷脂大量增加，在紅細(xì)胞中主要是鞘糖脂。
3、少年型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥(Ⅲ型)為氨基己糖酶A部分缺乏所致，發(fā)病較Tay-Sachs病及Sandhoff病晚。共濟(jì)失調(diào)和進(jìn)行性精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩始于2～6歲。語言喪失、進(jìn)行性強(qiáng)直狀態(tài)，手和四肢呈徐動(dòng)姿勢，并有細(xì)小痙攣發(fā)生，并未發(fā)現(xiàn)器官增大、骨骼畸形及空泡細(xì)胞，在晚期可失明?；純憾嘣?～15歲死亡。
嬰兒型黑矇性癡呆的癥狀
1、臨床表現(xiàn)：嬰兒型黑矇性癡呆在病發(fā)上并沒有性別差異，男性女性皆可患病，起病于1～4歲，突然出現(xiàn)嚴(yán)重驚厥。常呈肌陣攣性或無動(dòng)作發(fā)作。運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育落后、視力減退、肌張力減低、共濟(jì)失調(diào)、視網(wǎng)膜萎縮、黃斑變性、視神經(jīng)萎縮而漸致全盲?；純褐￡嚁伆l(fā)作用抗驚厥藥物往往無效。常有腦小畸形。出現(xiàn)手足徐動(dòng)、癱瘓、握持反射和頸肢反射已屬晚期。
握持反射：安靜覺醒的正常新生兒很容易引起握持反射，可將你的雙食指或小指分別自新生兒兩手的尺側(cè)緣伸進(jìn)手心，輕壓其手掌，他會(huì)緊緊抓住你的手指引起抓握反射。反射亢進(jìn)則提示雙側(cè)大腦有疾病，新生兒期消失或減弱則提示該新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈抑制狀態(tài)。正常情況下兩個(gè)月消失。一些學(xué)者認(rèn)為握持反射代表著一種進(jìn)化的適應(yīng)，新生兒有這種能力是在設(shè)法“保護(hù)”自己。
頸肢反射：新生兒仰臥位，將其頭向一側(cè)(如右側(cè))轉(zhuǎn)時(shí)，可見到與臉轉(zhuǎn)向的同側(cè)的上下肢伸直，對側(cè)(左側(cè))上下肢呈屈曲狀，平時(shí)看到嬰兒的睡姿也是這種狀態(tài)，此反射大約在六個(gè)月時(shí)消失。
2、臨床分期：Morell和Torrss(1960)將本病按臨床經(jīng)過分為4期，并對各期的臨床表現(xiàn)及腦電圖所見進(jìn)行了探討。
第Ⅰ期：生后6～10個(gè)月，全身肌張力減低，光反射存在并有追視現(xiàn)象。對聲音比較敏感。腦電圖示波率不定的不規(guī)則波形及高波幅慢波爆發(fā)。有時(shí)可見局灶性棘波。
瞳孔光反射：是指受到光線刺激后引起瞳孔縮小的反射。分為直接光反射和間接光反射。其傳導(dǎo)徑路為：光線一視網(wǎng)膜一視神經(jīng)一視交叉一視束一中腦頂蓋前區(qū)一兩側(cè)EW核一動(dòng)眼神經(jīng)一睫狀神經(jīng)節(jié)一節(jié)后纖維一瞳孔括約肌。傳導(dǎo)徑路上任何一處損害均可引起瞳孔光反射消失和瞳孔散大。但由于司瞳孔光反射的纖維不進(jìn)入外側(cè)膝狀體，所以外側(cè)膝狀體、視放射及枕葉視覺中樞損害引起的中樞性失明光反射不消失。
追視現(xiàn)象：剛出生時(shí)，寶寶的視覺功能還很不成熟，不會(huì)注視，僅僅是遇到強(qiáng)光刺激會(huì)有閉眼、皺眉的反應(yīng)。1-2個(gè)月大時(shí)，他的眼睛可以追視90度范圍內(nèi)的移動(dòng)物體，不過，這個(gè)物體需要離他很近(大約20cm左右)，而且具有明亮的顏色足夠抓住他的注意。3個(gè)月左右，寶寶就差不多能像成人一樣開始有意識地看東西了，這時(shí)他的兩眼可追隨180度范圍內(nèi)移動(dòng)的物體。
第Ⅱ期：1～1、5歲，肌張力開始增高，腱反射亢進(jìn)，出現(xiàn)緊張性頸反射。有時(shí)伴全身強(qiáng)直性抽搐。腦電圖以1～2Hz的高波幅慢波為主，有時(shí)頻繁出現(xiàn)兩側(cè)性棘慢波綜合，酷似高度失律。
第Ⅲ期：1歲4個(gè)月～2歲，經(jīng)常出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作，對周圍事物漠不關(guān)心，視力明顯減退乃至失明。腦電圖示波幅降低，爆發(fā)局灶性癲癇波。無覺醒反應(yīng)。
覺醒反應(yīng)：腦電圖的類型(pattern)隨意識狀態(tài)而變化，不同精神狀態(tài)對應(yīng)于各特有的圖形。人閉目處于精神安靜時(shí)的腦電波約為10赫芝的α波，睜眼心算時(shí)，α波消失，成為約30赫芝、小振幅的快波。腦電波的這種趨向快波型的變化稱為覺醒反應(yīng)。腦電波顯示覺醒反應(yīng)，表明大腦皮層處于興奮水平的提高狀態(tài)，譬如，給動(dòng)物以各種感覺刺激，或電刺激，其上行性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系起始部的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，則慢波多的腦電波便都向快波型變化。在腦電波對這些刺激顯示覺醒反應(yīng)時(shí)，動(dòng)物表現(xiàn)出對刺激發(fā)生意識狀態(tài)提高的反應(yīng)行為。
第Ⅳ期：2歲以后，完全失明，經(jīng)常出現(xiàn)全身性抽搐。腦電圖示低波幅活動(dòng)，但癲癇波逐漸消失。
根據(jù)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查確診。
嬰兒型黑矇性癡呆的診斷
嬰兒型黑矇性癡呆的檢查化驗(yàn)
1、腦電圖改變：有陣發(fā)性2、5～4c/s慢波和非典型棘慢波。
2、視網(wǎng)膜電流圖：視網(wǎng)膜電流圖異常可作診斷參考。
嬰兒型黑矇性癡呆患兒末梢血淋巴細(xì)胞有空泡。多核白細(xì)胞有嗜苯胺藍(lán)性顆粒增多。腦脊液蛋白有輕度增加，不超過80mg/L，皮膚、肌肉、直腸黏膜活檢可用組織化學(xué)方法和電鏡檢查沉積物。也可收集尿沉淀物作電鏡檢查診斷本病，更為簡便。
Tay-Sachs病(Ⅰ型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥)此即為早已熟知的嬰兒黑矇性家族性癡呆的檢查：在出現(xiàn)臨床癥狀以前，腦電圖檢查多屬正常范圍。出現(xiàn)癥狀后可逐漸出現(xiàn)陣發(fā)性高頻慢波的爆發(fā)，或伴有多相棘波和高幅失律狀態(tài)等形式。晚期可見多數(shù)低幅的慢波活動(dòng)。心電圖有1/3的患兒出現(xiàn)心律失常等異常。病人血清和腦脊液中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)和轉(zhuǎn)氨酶等活力可比正常值增高。血中唾液酸球蛋白復(fù)合體也較正常兒童含量增多。但以上的各項(xiàng)檢查都沒有特異性。
嬰兒型黑矇性癡呆的鑒別診斷
嬰兒型黑矇性癡呆與GML神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥鑒別。
GML神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥自嬰兒期發(fā)病，是一種進(jìn)行性腦變性疾病及黏多糖病樣外形為其特征的疾病。
GML神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥患兒在出生時(shí)多正常，在生后3~6個(gè)月出現(xiàn)癥狀。初期小兒對聲音、光線或觸摸刺激的反應(yīng)有些過敏，以后則逐漸變得易激惹，或出現(xiàn)跳躍樣肌陣攣。再后則全身肌張力下降，頭部下垂，頭、頸和軀干的關(guān)系失調(diào)。此后的3~4個(gè)月中進(jìn)展迅速，肌陣攣愈加頻繁，有時(shí)出現(xiàn)驚厥。肌張力初期低下，后期逐漸變?yōu)樵龈?，并可出現(xiàn)角弓反張狀態(tài)。大約在半歲以后眼底可能見到黃斑部的櫻紅斑點(diǎn)，具有協(xié)助診斷的意義。同時(shí)還可以出現(xiàn)視盤蒼白或網(wǎng)膜色素變性，以致嬰兒視力逐步減退而達(dá)黑矇。但瞳孔對光反應(yīng)在早期仍保留，到晚期才受損。隨著時(shí)間的推移，驚厥的頻度和程度也不斷增加，既可是全身型也可是陣攣型。病程通常持續(xù)6~8個(gè)月，死于吸入性肺炎或其他繼發(fā)性感染。終期則處于無反應(yīng)狀態(tài)，不能吸奶和頻發(fā)角弓反張，能存活到2歲以上的很少。
GML神經(jīng)節(jié)苷脂是一種單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，存在于正常大腦皮質(zhì)和白質(zhì)中，在內(nèi)臟中也有少量，在多唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂正常的分解代謝中也可形成。
由于β-半乳糖苷脂酶活性的缺乏，使GML神經(jīng)節(jié)苷脂分解代謝發(fā)生障礙，致使GML神經(jīng)節(jié)苷脂發(fā)生沉積。在腦中沉積可致嚴(yán)重的神經(jīng)細(xì)胞損害，并伴脫髓鞘和神經(jīng)膠質(zhì)增生。受累的神經(jīng)顯示有膜狀胞漿小體(cytoplasmic membranous bodies)，就像在Tay-Sachs病所見到的。本癥為常染色體隱性遺傳。
嬰兒型黑矇性癡呆的并發(fā)癥
出現(xiàn)嚴(yán)重驚厥。運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育落后、視力減退、共濟(jì)失調(diào)、視網(wǎng)膜萎縮、黃斑變性、視神經(jīng)萎縮而漸致全盲。腦小畸形?，F(xiàn)手足徐動(dòng)、癱瘓。
驚厥：驚厥(ConVulsion)是小兒常見的急診，尤多見于嬰幼兒。由于多種原因使腦神經(jīng)功能紊亂所致。表現(xiàn)為突然的全身或局部肌群呈強(qiáng)直性和陣攣性抽搐，常伴有意識障礙。小兒驚厥的發(fā)病率很高，據(jù)統(tǒng)計(jì)6歲以下小兒驚厥的發(fā)生率約為成人的10～15倍，約5～6%的小兒曾有過一次或多次驚厥。其原因?yàn)椋簨胗變捍竽X皮層發(fā)育未臻完善，因而分析鑒別及抑制功能較差;神經(jīng)髓鞘未完全形成，絕緣和保護(hù)作用差，受刺激后，興奮沖動(dòng)易于泛化;免疫功能低下，易感染而致驚厥;血腦屏障功能差，各種毒素容易透入腦組織;某些特殊疾病如產(chǎn)傷、腦發(fā)育缺陷和先天性代謝異常等較常見，這些都是造成嬰幼兒期驚厥發(fā)生率高的原因。驚厥頻繁發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)危及生命或可使患兒遺留嚴(yán)重的后遺癥，影響小兒智力發(fā)育和健康。
共濟(jì)失調(diào)：人體的正常運(yùn)動(dòng)，是在大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)，皮質(zhì)的基底核，前庭迷路系統(tǒng)，深部感覺、視覺等共同參與下完成運(yùn)動(dòng)的平衡和協(xié)調(diào)，稱為共濟(jì)運(yùn)動(dòng)。這些結(jié)構(gòu)的病變導(dǎo)致協(xié)調(diào)發(fā)生礙，稱為共濟(jì)失調(diào)。
1、萎縮型—又稱干性或非滲出性主要為脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，玻璃膜增厚和視網(wǎng)膜色素上皮萎縮引起的黃斑區(qū)萎縮變性。
2、滲出型—又稱濕性或盤狀黃斑變性
主要為玻璃膜的破壞，脈絡(luò)膜血管侵入視網(wǎng)膜下構(gòu)成脈絡(luò)膜新生血管，發(fā)生黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮下或神經(jīng)上皮下漿液性或出血性的盤狀脫離，最終成為機(jī)化瘢痕，據(jù)臨床觀察萎縮型也可轉(zhuǎn)變?yōu)闈B出型。
嬰兒型黑矇性癡呆的預(yù)防和治療方法
檢查血液中氨基己糖同工酶A活性，可檢查出患者和攜帶者;對培養(yǎng)的羊水細(xì)胞生化分析，可做出產(chǎn)前診斷。以上方法有利于做好預(yù)防工作，必要時(shí)可終止妊娠。
嬰兒型黑矇性癡呆的西醫(yī)治療
(一)治療
本病征無特異治療，僅可作對癥處理。
GML神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥至今還沒有特殊的療法。人工合成 HEX酶蛋白輸注的替代療法已經(jīng)過多年的試驗(yàn)，效果還難于肯定。理想的療法是在胎兒期或新生兒期的基因工程，目前正在積極研究中。
(二)預(yù)后
本病征預(yù)后不良，患兒常在發(fā)病后2～3年內(nèi)死亡。
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