遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥
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遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥(hereditary spherocytosis，HS)是一種家族遺傳性溶血性疾病，其臨床特點(diǎn)為程度不一的溶血性貧血、間歇性黃疸、脾腫大和脾切除能顯著改善癥狀。
目錄 |
遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的病因
(一)發(fā)病原因
在大多數(shù)患者家族中HS呈常染色體顯性遺傳。最近的研究顯示，HS患者可有第8號染色體短臂缺失。多數(shù)HS患者具有家族史，約1/4的HS患者則缺乏明顯的家族史，可能與基因突變有關(guān)，在這些新發(fā)病患者的后代中，約50%將患HS。常染色體隱性遺傳的HS患者往往是合并新的突變才發(fā)病，臨床表現(xiàn)一般較明顯。
(二)發(fā)病機(jī)制
HS的基本病理變化是紅細(xì)胞膜蛋白基因的異常，其主要的分子病變涉及膜收縮蛋白(spectrin)、錨蛋白(ankyrin)、4.2蛋白(protein 4.2)和區(qū)帶3蛋白(band 3)。
1.HS的分子病變
(1)錨蛋白缺乏：30%～60%的HS患者有錨蛋白缺乏，在顯性遺傳和隱性遺傳性HS中均可出現(xiàn)，其特點(diǎn)是同時有膜收縮蛋白缺乏，且缺乏程度二者大致相同。目前已經(jīng)清楚，錨蛋白缺乏是原發(fā)的，主要由于基因突變導(dǎo)致錨蛋白合成障礙，而膜收縮蛋白的缺乏為繼發(fā)，由于沒有足夠的錨蛋白將它連接于區(qū)帶3蛋白，從而導(dǎo)致膜收縮蛋白的丟失。錨蛋白/膜收縮蛋白缺乏的程度與球形紅細(xì)胞的形成率、紅細(xì)胞滲透脆性的增高幅度、溶血的嚴(yán)重度及對脾切除的治療反應(yīng)呈正相關(guān)。在顯性遺傳性HS患者中，錨蛋白/膜收縮蛋白多為輕度缺乏(為正常的70%～90%)，臨床僅有輕、中度溶血;在隱性遺傳性HS患者中，錨蛋白/膜收縮蛋白多數(shù)呈重度缺乏(為正常的30%～50%)，臨床常產(chǎn)生危及生命而需依賴于輸血的重度溶血。
在顯性遺傳性HS，移碼突變、無義突變和mRNA剪接異常是導(dǎo)致錨蛋白缺乏最常見的原因。少數(shù)無義突變所致的HS，正常等位基因的過度表達(dá)可部分代償突變造成的錨蛋白缺乏，從而影響HS的臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。在隱性遺傳性HS患者中，常見的缺陷是啟動子突變，在翻譯起點(diǎn)上游第108個核苷酸由胸腺嘧啶變成胞嘧啶。在部分患者中，可發(fā)現(xiàn)在相應(yīng)的另一個等位基因上也發(fā)生無義突變，使錨蛋白喪失結(jié)合區(qū)帶3蛋白的能力。
(2)區(qū)帶3蛋白缺乏：15%～40%的HS有區(qū)帶3蛋白缺乏，它僅見于顯性遺傳，特點(diǎn)是區(qū)帶3蛋白輕度缺乏(為正常的50%～90%)，僅引起輕度的溶血。區(qū)帶3蛋白缺乏所致HS最顯著的特征是血片中可見到許多蘑菇或鉗狀紅細(xì)胞。基因突變常為移碼或無義突變。
(3)膜收縮蛋白缺乏：原發(fā)性膜收縮蛋白缺乏少見，發(fā)生率低于5%。β鏈缺乏多于α鏈缺乏，前者主要見于顯性遺傳，后者僅見于隱性遺傳。β鏈缺乏主要由于點(diǎn)突變(DNA第220個核苷酸由TGG-CGG，Arg→His)，影響膜收縮蛋白的結(jié)合力。α鏈缺乏一般不引起臨床癥狀。
(4)區(qū)帶4.2蛋白缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相對較少見，日本比歐洲多。4.2蛋白缺乏既可能是原發(fā)，也可能繼發(fā)于區(qū)帶3蛋白缺乏。繼發(fā)性缺乏是由于區(qū)帶3蛋白膜外區(qū)的結(jié)合功能異常而致4.2蛋白丟失。原發(fā)性缺陷僅見于隱性遺傳，主要由于DNA發(fā)生點(diǎn)突變或移碼突變。臨床特征為具有中、重度溶血，血片中可見到巨形紅細(xì)胞(光鏡下)，紅細(xì)胞滲透脆性中度增高。
HS的膜蛋白缺陷，各國報道有所不同：Saad等(1994)報道用SDS-PAGE電泳分析巴西9個無關(guān)家族14例HS，39%有單獨(dú)膜收縮蛋白缺乏，13%為錨蛋白與收縮蛋白聯(lián)合缺乏，13%為區(qū)帶3蛋白缺乏，1例只有錨蛋白缺乏而不伴收縮蛋白缺乏。Omtoft等(1994)也用電泳法分析丹麥17例HS：與20例正常人相比較，發(fā)現(xiàn)HS患者膜收縮蛋白α鏈、蛋白4.2、膜動蛋白減少、區(qū)帶3蛋白及G3PD增多，認(rèn)為區(qū)帶3蛋白增加及4.2蛋白減少可作為HS的診斷指標(biāo)。Inoue等用電泳法分析日本32個家族47例HS、發(fā)現(xiàn)錨蛋白與膜收縮蛋白單獨(dú)或聯(lián)合缺陷者不到20%，而50%的病人有區(qū)帶3和(或)4.2蛋白的缺乏。我院與北京兒童醫(yī)院(1991)用上法分析14例HS，發(fā)現(xiàn)9例有膜收縮蛋白缺乏，1例有錨蛋白缺乏。Savvides等(1993)報道美國20個家族39例顯性HS，用放射免疫法測定膜蛋白，發(fā)現(xiàn)75%有收縮蛋白缺乏，80%有錨蛋白缺乏，1例有明顯錨蛋白缺乏，而收縮蛋白僅輕度缺乏?？傮w來說，顯性HS差不多都是上述兩種膜蛋白同時缺乏，兩者缺乏程度相似。Pekrun等(1993)用酶標(biāo)法測定德國45例HS中，16例屬輕型，錨蛋白及收縮蛋白輕度減少，29例病情中度嚴(yán)重，二種膜蛋白減至正常之60%。各地分析結(jié)果不同，一方面可能有地區(qū)差別，另一方面電泳法受諸多因素影響，應(yīng)該采用更精確的方法證實。
2.HS紅細(xì)胞球形化的機(jī)制 HS紅細(xì)胞的基本特征是隨著循環(huán)時間的延長，細(xì)胞膜脂質(zhì)逐漸丟失，細(xì)胞表面積減少，最后形成球形。正常紅細(xì)胞膜的內(nèi)表面60%由膜骨架襯托，骨架蛋白與膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)層間的微弱結(jié)合，具有穩(wěn)定膜脂雙層的作用。HS紅細(xì)胞由于膜骨架蛋白和膜脂質(zhì)雙層之間的垂直連接存在缺陷，導(dǎo)致雙層脂質(zhì)不穩(wěn)定，使未被膜骨架支持的脂質(zhì)以出芽形式形成囊泡而丟失，膜脂質(zhì)的丟失使紅細(xì)胞表面積減少，表面積和體積比例降低，細(xì)胞遂變成球形。膜蛋白間的垂直連接障礙既可能主要是由于膜收縮蛋白/錨蛋白的缺乏，也可能主要是由區(qū)帶3蛋白的缺乏。由于膜收縮蛋白是膜骨架的主要蛋白，若膜收縮蛋白缺乏(原發(fā)或繼發(fā)于錨蛋白缺乏)，則膜骨架致密程度減小，缺乏骨架支持的脂質(zhì)易于形成囊泡從膜上丟失。區(qū)帶3蛋白在膜上形成四聚體或高聚體，且穿膜數(shù)次。若區(qū)帶3蛋白缺乏，則膜中出現(xiàn)缺乏區(qū)帶3蛋白的區(qū)域，膜骨架失去與膜的結(jié)合點(diǎn)，膜脂質(zhì)也就失去骨架的支持，同樣以囊泡形式丟失，其結(jié)果都是形成球形紅細(xì)胞。
3.溶血機(jī)制 脾臟是HS紅細(xì)胞破壞的主要臟器。構(gòu)成HS紅細(xì)胞破壞的2個基本因素是：①紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷使膜面積減少而成球形;②脾臟結(jié)構(gòu)的完整。已經(jīng)證明正常人紅細(xì)胞在HS患者體內(nèi)的生存期正常，而HS的紅細(xì)胞只有在無脾者體內(nèi)生存期才能維持正常，說明HS首先有紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷，才易在脾臟破壞。脾臟對HS紅細(xì)胞的作用有二：①扣留并吞噬清除球形細(xì)胞;②加速球形細(xì)胞的形成，機(jī)制不清，推測可能是由于紅細(xì)胞被扣留于脾髓內(nèi)，葡萄糖利用受限、ATP減少、乳酸積聚、pH下降，在此情況下更易變成球形。
遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的癥狀
貧血、黃疸和脾大是HS患者最常見的臨床表現(xiàn)，三者可同時存在，也可單一發(fā)生。HS在任何年齡均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)輕重不一，從無癥狀至危及生命的貧血。25%的HS癥狀輕微，雖然有溶血，但由于骨髓紅系代償性增生，一般無貧血，無或輕度黃疸，無或輕度脾大，這類患者僅在進(jìn)行家族調(diào)查或由于某種誘因加重紅細(xì)胞破壞時才被發(fā)現(xiàn)。最常見的誘因為感染，持久的重體力活動也可加重溶血，原因為運(yùn)動增加脾臟血流量。大約2/3的HS具有輕或中度貧血、中度脾腫大和間歇性黃疸。極少數(shù)的HS患者可發(fā)生危及生命的溶血，需要定期輸血，生長發(fā)育和骨骼發(fā)育也可受影響。若貧血輕微，一般不引起癥狀，但如其他慢性溶血性疾病，在疾病的任何階段均可發(fā)生各種造血危象如造血停止等。
黃疸在新生兒期是最常見的臨床表現(xiàn)。成人HS中30%～50%可追溯出在出生后第1周內(nèi)曾有黃疸病史。新生兒期以后，黃疸大多很輕，且呈間歇性發(fā)作，勞累、情緒波動、妊娠等可加重或誘發(fā)黃疸。
脾臟一般中度腫大。75%～92%的HS患者在體檢時可觸及脾臟。脾腫大的大小與疾病的嚴(yán)重性無關(guān)。肝臟一般無腫大。
根據(jù)HS患者不同的臨床表現(xiàn)，可分為4型：典型HS、輕型HS、無癥狀攜帶者和重型HS。
HS不具有特有的臨床表現(xiàn)或實驗室檢查所見。因此，診斷HS要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，進(jìn)行綜合分析。大多數(shù)HS根據(jù)其慢性溶血的癥狀和體征、血象中網(wǎng)織紅細(xì)胞和MCHC增高、外周血中多量的小球形紅細(xì)胞、紅細(xì)胞滲透脆性，尤其是孵育滲透脆性增高及陽性家族史，可作出明確診斷。少數(shù)HS需要詳細(xì)的家族調(diào)查或切脾后有效才能確定診斷。極少數(shù)HS的診斷依靠對紅細(xì)胞膜蛋白的分析或測定。青少年原因不明的脾腫大和膽石癥，在感染尤為微小病毒B19感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥及妊娠過程中出現(xiàn)不明原因的溶血性貧血時，應(yīng)懷疑有HS存在，需要做進(jìn)一步檢查。
遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的診斷
遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的檢查化驗
1.外周血 血紅蛋白和紅細(xì)胞正?；蜉p度降低，白細(xì)胞和血小板正常。網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)增高，最高可達(dá)92%，最低為2%，一般為5%～20%。當(dāng)發(fā)生再障危象時，外周血三系均減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)降低。50%以上的HS患者MCHC增高，原因為紅細(xì)胞處于輕度脫水狀態(tài)，切脾不能改變。MCV可增高、正?；蚪档停?a href="/w/MCH" title="MCH" class="mw-redirect">MCH的變化與MCV一致。紅細(xì)胞形態(tài) HS典型的細(xì)胞形態(tài)為紅細(xì)胞體積小，失去正常的雙凹呈球形，細(xì)胞中央濃密而缺乏蒼白區(qū)，細(xì)胞直徑變短(6.2～7.0μm)但厚度增加(2.2～3.4μm)，球形細(xì)胞形態(tài)與大小比較均勻一致。球形細(xì)胞僅見于成熟紅細(xì)胞，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞形態(tài)正常。整個血片中紅細(xì)胞形態(tài)大小不均。20%～25%的HS缺乏典型的球形細(xì)胞。在重型HS，除大量球形細(xì)胞外，血涂片還可見許多棘形紅細(xì)胞。蘑菇形紅細(xì)胞主要見于區(qū)帶3蛋白缺乏的HS。
2.滲透脆性試驗 滲透脆性增高。正常紅細(xì)胞開始溶血的生理鹽水濃度為0.42%～0.72%，完全溶血為0.28%～0.32%，HS的紅細(xì)胞開始溶血的濃度多為0.52%～0.72%，少數(shù)為0.87%。紅細(xì)胞滲透脆性試驗是比較敏感的方法，但20%～25%患者缺乏典型的球形紅細(xì)胞，滲透脆性試驗正?；蜉p度增加，但孵育滲透脆性試驗幾乎都增高。另外，滲透脆性曲線形態(tài)正常但曲線左移或曲線出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象。
3.紅細(xì)胞膜蛋白定性分析 采用SDS-PAGE分析膜蛋白，80%以上的HS可發(fā)現(xiàn)異常(膜蛋白缺失)，結(jié)合免疫印跡法(Western blot)，檢出率更高。
4.紅細(xì)胞膜蛋白定量測定 絕大多數(shù)HS有1種或多種膜蛋白缺乏，直接測定紅細(xì)胞膜蛋白是一種最可靠的方法。SDS-PAGE常用于測定膜蛋白，但結(jié)果不夠精確，尤其用于測定錨蛋白。目前多采用放射免疫法或ELISA直接測定每個紅細(xì)胞的膜蛋白含量。膜收縮蛋白分析也可采用胰蛋白酶水解法。
5分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用 應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)可在分子水平檢出膜蛋白的異常，例如，采用RFLP或串聯(lián)重復(fù)數(shù)分析(RNTR)可確定HS和某個基因的相關(guān)性，用單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(SSCP)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)結(jié)合核苷酸測序等可檢出膜蛋白基因的突變點(diǎn)。
6其他 血清膽紅素增高以間接膽紅素增高為主，多數(shù)在(27.4±18.8) μmol/L。血清結(jié)合珠蛋白下降，乳酸脫氫酶增高。Coombs試驗陰性。骨髓象紅系細(xì)胞增生，有核紅細(xì)胞高達(dá)25%～60%。血清葉酸水平一般降低。
7.根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇做B超、心電圖、X線等檢查。
遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的鑒別診斷
雖然外周血出現(xiàn)小球形紅細(xì)胞和紅細(xì)胞滲透脆性增高是HS的兩大特征，但它們也可見于其他疾病如溫抗體型自身免疫性溶血貧血、新生兒ABO血型不相容性貧血、G-6-PD缺乏癥、鐮形細(xì)胞病、不穩(wěn)定血紅蛋白病S、Rh缺乏癥、紅細(xì)胞的各種生物、化學(xué)損傷等。因此，HS需與其他疾病相鑒別。一般而言，HS外周血僅有小球形紅細(xì)胞，其他形態(tài)異常的細(xì)胞少見，且球形細(xì)胞形態(tài)大小比較均勻一致，而其他溶血性疾病外周血除見到少量球形細(xì)胞之外，常能見到其他形態(tài)異常的細(xì)胞，且球形細(xì)胞大小不一。HS與自身免疫溶血性貧血(尤其Coombs試驗陰性者)的鑒別總是困難的，后者在臨床更常見，反復(fù)的Coombs試驗、MCHC測定和紅細(xì)胞自溶試驗及糾正試驗有助于兩者的鑒別，必要時可做紅細(xì)胞膜蛋白的分析或測定。
遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的并發(fā)癥
1.造血危象 大多數(shù)HS在其疾病過程中可發(fā)生各種造血危象，加重貧血。
(1)溶血危象：最常見，癥狀輕微，常無顯著臨床意義，病程呈自限性，一般繼發(fā)于各種感染所致的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能一過性增強(qiáng)。
(2)再障危象：少見，癥狀重，可危及生命，常需要輸血。臨床特征為骨髓紅系增生低下，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)降低。該危象一般由微小病毒B19感染所致。微小病毒B19可侵入紅系祖細(xì)胞而抑制其增生分化。微小病毒B19感染的征象為流感樣綜合征和臉頰潮紅綜合征(表現(xiàn)為臉部、軀干和四肢出現(xiàn)紅色斑丘疹)。微小病毒B19具有傳染性，且對胎兒有危害，因此，發(fā)生再障危象者應(yīng)隔離，尤其要避免接觸孕婦。微小病毒B19感染后可獲得持續(xù)免疫。
(3)巨細(xì)胞貧血危象：當(dāng)飲食中葉酸供給不足或機(jī)體對葉酸需求增加，如反復(fù)溶血、妊娠等而沒有及時補(bǔ)充時，可出現(xiàn)巨幼細(xì)胞貧血。
2.膽囊結(jié)石 超過一半的HS患有膽紅素性膽囊結(jié)石癥，10～30歲發(fā)病率最高(55%～75%)，30歲以后的發(fā)病率與普通人群相同,10歲以下的兒童發(fā)病率低于5%，最年輕的患者僅3歲。
3.其他 少見的并發(fā)癥為下肢復(fù)發(fā)性潰瘍、慢性紅斑性皮炎和痛風(fēng)，脾切除后可痊愈。下肢潰瘍的形成可能與紅細(xì)胞變形性降低、血流淤滯有關(guān)，而痛風(fēng)的發(fā)生可能由于細(xì)胞轉(zhuǎn)換加快。少數(shù)老年輕型HS可發(fā)生髓外造血性腫塊，尤其喉部腫塊多見，脾切除后腫塊可發(fā)生脂肪變性(fatty metamorphosis)，但很少消退。個別患者可合并脊髓脫髓鞘病、智力遲鈍和家族性心肌病。HS合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者主要見于錨蛋白缺乏者。
遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的西醫(yī)治療
(一)治療
1.脾切除 HS主要的治療方法是脾切除，它能減輕絕大多數(shù)HS的貧血，使網(wǎng)織紅細(xì)胞接近正常(降至1%～3%)。對于多數(shù)重型HS，雖然不能完全緩解，但能顯著改善癥狀。一般切脾后數(shù)天黃疸消退，血紅蛋白增高;紅細(xì)胞壽命延長，但不能完全恢復(fù)正常;外周血小球形紅細(xì)胞形態(tài)和數(shù)量無變化，MCV可降低，MCHC仍然增高;白細(xì)胞和血小板增多。
HS患者脾切除后雖能取得顯著療效，但脾切除也可產(chǎn)生許多并發(fā)癥，部分患者則死于脾切除后感染、腸系膜或門靜脈閉塞。最重要的并發(fā)癥是感染,尤其嬰幼兒患者。Singer等于1973年報道850例(其中786例為兒童,且多數(shù)在5歲以下手術(shù))脾切除治療HS，30例(3.52%)發(fā)生敗血癥，其中19例(3.5%)死亡，死亡率比普通人群高200倍?；颊叽蠖酁?歲以內(nèi)進(jìn)行脾切除者，但較年長的兒童和成人也非罕見。Schwartz和Green分別統(tǒng)計了成人脾切除后感染的發(fā)生率：暴發(fā)性敗血癥的年發(fā)生率為0.2%～0.5%，其中年死亡率為0.1%;其他細(xì)菌感染如肺炎、腦膜炎、腹膜炎、菌血癥等的年發(fā)生率為4.5%，顯著高于普通人群。感染一般多發(fā)生于手術(shù)后2年內(nèi)。脾切除后的另一并發(fā)癥是缺血性心臟病發(fā)生率顯著增高(比普通人群高1.86倍)，其原因不清?？赡芘c手術(shù)后血小板增高有關(guān)。
注意應(yīng)嚴(yán)格掌握脾切指征，尤其是對嬰幼兒患者。國外所提倡的HS脾切指征為：①Hb≤80g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞≥10%的重型HS。②Hb如為80～110g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞為8%～10%，具有以下一種情況者應(yīng)考慮切脾：A.貧血影響生活質(zhì)量或體能活動;B.貧血影響重要臟器的功能;C.發(fā)生髓外造血性腫塊。③年齡限制：主張10歲以后手術(shù)。對于重型HS，手術(shù)時機(jī)也盡可能延遲至5歲以上，盡量避免在2～3歲以下手術(shù);對于反復(fù)發(fā)生再障危象或依賴輸血維持而必須進(jìn)行切脾者，應(yīng)給予肺炎球菌疫苗和預(yù)防性抗生素治療。
脾切除失敗的原因為：①存在副脾;②因手術(shù)中脾破裂而致脾組織植入腹腔形成再生脾臟。一般是切脾后取得療效，數(shù)年(甚至10余年)后再出現(xiàn)溶血;③特殊的重型HS;④診斷錯誤或同時合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏癥。
對于所有脾切除患者，都應(yīng)給予肺炎球菌三聯(lián)疫苗，最好應(yīng)在手術(shù)前數(shù)周給予。尤其是青少年患者。但是對于2歲以下的嬰兒，疫苗預(yù)防感染的作用不肯定。一般推薦對于脾切除患者進(jìn)行預(yù)防性抗生素治療，重點(diǎn)預(yù)防肺炎球菌性敗血癥，可應(yīng)用口服青霉素(7歲以下兒童，劑量為125mg，2次/d，口服;7歲以上兒童和成人，劑量為250mg，2次/d，口服)，術(shù)后應(yīng)持續(xù)使用2～5年。然而，鑒于抗生素的毒副作用、細(xì)菌耐藥及經(jīng)濟(jì)問題等,故對預(yù)防性抗生素治療仍有爭議，應(yīng)視具體情況而選定最佳方案。
2.補(bǔ)充葉酸 1mg/d，口服。溶血嚴(yán)重者應(yīng)給予輸血。
(二)預(yù)后
HS預(yù)后一般良好，少數(shù)可死于再障危象或脾切除后并發(fā)癥。
參看
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