小兒苯丙酮尿癥
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小兒苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸代謝途徑中，酶缺陷所導(dǎo)致的較為常見的一種常染色體隱性遺傳性疾病。父母雙親均有染色體缺陷，但均無癥狀，近親結(jié)婚者子女發(fā)病率高。出生時患兒正常，隨著進奶以后，一般在3-6個月時，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯。該病已作為產(chǎn)科新生兒常規(guī)篩查項目之一。
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小兒苯丙酮尿癥的病因
(一)發(fā)病原因
是先天代謝性疾病的一種，為常染色體隱性遺傳，由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷
兩個酶：苯丙氨酸羥化酶(PHA)、四氫生物蝶呤(BH4)
本癥的發(fā)病率各國和地區(qū)有所不同，據(jù)國際篩查學(xué)會的統(tǒng)計，白種人發(fā)病率較高，北愛爾蘭為1/4,404，德國1/6,971，美國1/10,059，日本發(fā)病率較低為1/73,000。根據(jù)1983年左啟華教授德報告，我國PKU發(fā)病率為1/16,500，隨著近年來全國各地新生兒篩查工作的逐漸展開，各地的發(fā)病率為1/61,366-1/5,521不等，而且北方地區(qū)發(fā)病率明顯高于南方，但南方及沿海地區(qū)四氫生物喋呤缺乏癥(BH4缺乏)較多。
(二)發(fā)病機制
氨基酸對于人體來說，非常重要。其中有八種氨基酸是人體不能自身合成，也不能由其他途徑轉(zhuǎn)化，必須從食物中才能攝取，稱為人體"必需氨基酸"。苯丙氨酸就是其中之一。苯丙氨酸是人體必需的氨基酸之一，正常小兒每日需要量為200～500mg，其中1/3供機體合成組織蛋白;2/3則通過肝細(xì)胞中苯丙氨酸-4-羥化酶(PAH)的作用轉(zhuǎn)化為酪氨酸，供合成甲狀腺素、多巴胺、腎上腺素和黑色素等之用。在苯丙氨酸的羥化過程中，除了PAH之外，還必須有輔酶四氫生物蝶呤(BH4)的參與，人體內(nèi)的BH4來源于鳥苷三磷酸(GTP)，在其轉(zhuǎn)化和再生過程中參與作用的酶有鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(6-PTS)、二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)和甲醇胺脫水酶(CD)等。 PAH、GTP-CH、6-PTS、DHPR和CD等酶的編碼基因分別位于12q22～24。1、14q22。1～22。2、llq22。3～23。3、4p15。3和10q22，任一上述編碼基因的突變都有可能導(dǎo)致相關(guān)酶的活力缺陷，致使體內(nèi)苯丙氨酸代謝發(fā)生紊亂。
典型PKU是由于患兒肝細(xì)胞缺乏苯丙氨酸-4-羥化酶所致。絕大多數(shù)本病患兒為典型PKU病例，僅約1～3%屬BH4缺乏型，后者中約半數(shù)系6-PTS缺陷所致。
BH4缺乏型PKU是由于GTP-CH、6-PTS、CD或DHPR等酶缺乏所致;BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過程中所必需的輔酶，缺乏時不僅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羥色胺等重要的神經(jīng)遞質(zhì)缺乏，加重神經(jīng)系統(tǒng)的功能損傷。故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重。
當(dāng)苯丙氨酸經(jīng)食物中攝取后，部分為機體蛋白合成所利用，其余部分要經(jīng)過肝臟,撒由其中的苯丙氨酸羥化酶轉(zhuǎn)化為酪氨酸。而酪氨酸可進一步轉(zhuǎn)化為多巴，腎上腺素，黑色素等等重要的生理活性物質(zhì)。由于苯丙酮尿癥患者肝臟缺乏上述的酶，一方面，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，從而在體內(nèi)異常蓄積;另一方面，酪氨酸及多巴，腎上腺素，黑色素等等重要的生理活性物質(zhì)的生成也受阻。這兩個方面均會造成腦的損害，以及其他一系列的病理變化。本癥的主要危害為腦損害。未經(jīng)治療患兒在生后數(shù)月就會出現(xiàn)不同程度的智力發(fā)育落后，大多數(shù)有煩躁，抑郁等精神癥狀，最終將造成中度至極重度智力低下，由于黑色素的缺乏，患兒表現(xiàn)頭發(fā)較黃，皮膚和虹膜顏色淺。由于血中蓄積的苯丙氨酸的旁路代謝，產(chǎn)物經(jīng)尿排出，常有鼠尿味。
小兒苯丙酮尿癥的癥狀
患兒在新生兒期和嬰兒早期多無任何異常，癥狀隨生長發(fā)育逐漸出現(xiàn)，并且多為不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷。通常在3-6個月時始初現(xiàn)癥狀。1歲時癥狀明顯。
患兒主要表現(xiàn)為智力障礙、毛發(fā)變黃、皮膚色白及四肢短小，同時身上有一種特殊的霉臭氣，尿有一種鼠臭味，有時有癲癇發(fā)作。
(1)出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、表情呆滯、煩躁不安和易激惹等癥狀，
(2)頭圍較小，在出生時頭發(fā)尚黑，生后數(shù)月因黑色素合成不足，頭發(fā)由黑色逐漸變?yōu)樽厣螯S色，虹膜顏色變淺;
(4)尿及汗液有特殊的霉味或鼠尿樣臭味;
(5)生后3個月表現(xiàn)生長發(fā)育落后和智力低下，逐漸加重，半數(shù)以上病例IQ<35，僅5%患兒IQ>68。年長兒約60%有嚴(yán)重的智能障礙。
(6)2/3患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如肌張力增高、腱反射亢進、小頭畸形等，嚴(yán)重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在18個月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點頭樣發(fā)作或其他形式。
(7)大多數(shù)有煩躁，抑郁等精神癥狀，情緒不安、精神緊張、興奮、易激惹、呈癡呆樣面容。可出現(xiàn)一些行為、性格的異常，如憂郁、多動、自卑、孤僻等。
根據(jù)不同的臨床類型，PKU可分為：
1.經(jīng)典型PKU(classical PKU) 95%患兒為此型。典型的臨床表現(xiàn)，有程度不等的智能低下，60%屬重度低下(IQ低于50)。約1/4病兒有癲癇發(fā)作?；颊哳^發(fā)、皮膚顏色淺淡，尿液、汗液中散發(fā)出鼠臭味，伴有精神行為異常。血Phe濃度>1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3-和DNPH試驗強陽性。
2.中度型PKU(moderate PKU) 臨床表現(xiàn)相對較輕，實驗室檢查結(jié)果同經(jīng)典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患兒對治療反應(yīng)較好，血苯丙氨酸濃度較經(jīng)典型患者易控制。
3.輕型PKU(mild PKU) 臨床表現(xiàn)較輕或者無癥狀，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，見于極少數(shù)新生兒或早產(chǎn)兒，或者苯丙氨酸羥化酶殘余酶活性較高者。不造成明顯的神經(jīng)系統(tǒng)傷害。
4.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥 又稱非經(jīng)典型PKU或惡性PKU，由于PAH輔助因子BH4缺乏所致?；純撼擞械湫蚉KU表現(xiàn)外，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)較為突出，如軀干肌張力下降，四肢肌張力增高，不自主運動，震顫，陣發(fā)性角弓反張，頑固性驚厥發(fā)作等。1%～3%患兒于1歲時發(fā)生嚴(yán)重的腦損害。
診斷：
本病為少數(shù)可治性遺傳代謝病之一，應(yīng)力求早期診斷與治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損傷。由于患兒在早期不出現(xiàn)癥狀，因此，必須借助實驗室檢測?；灮純貉奖彼釢舛仍龈撸驗轶w內(nèi)苯丙氨酸不能正常地轉(zhuǎn)化成酪氨酸，尿中出現(xiàn)苯丙酮酸。
BH4缺乏癥者單獨用低苯丙氨酸飲食治療可使血苯丙氨酸濃度下降，但神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀仍呈持續(xù)性進展。該病的發(fā)生率占PKU的10%左右，因此對所有高苯丙氨酸血癥都應(yīng)進行常規(guī)鑒別診斷。CT和MRI檢查可見進行性腦萎縮。診斷主要依靠HPLC測定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏時所致的BH4缺乏癥，尿中新蝶呤明顯增加，N/B增高，B%<10%。如為二氫蝶呤還原酶(DHPR)缺乏時，N正常，B明顯增加，N/B降低，B%可增高。三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶(GTPCH)缺乏者，尿中N和B均非常低，N/B正常。因特異性酶的測定較為復(fù)雜困難，可進一步作BH4負(fù)荷試驗以助診斷。
在PKU的典型癥狀出現(xiàn)以后，診斷并不困難，但已為時過晚，因已失去預(yù)防腦損傷的時機。必須強調(diào)癥狀前診斷，即在宮內(nèi)或新生兒早期確診。我國有些城市正在開展對全部新生兒作PKU普遍篩查，以及時發(fā)現(xiàn)所有PKU嬰兒。
小兒苯丙酮尿癥的診斷
小兒苯丙酮尿癥的檢查化驗
1.新生兒篩查：在剛出生經(jīng)哺乳后72小時由新生兒的足跟部針刺取血，送至篩查實驗室。其苯丙氨酸濃度可以采用Guthrie細(xì)菌生長抑制試驗半定量測定;亦可在苯丙氨酸脫氫酶作用下進行比色定量測定，后者的假陰性率較低。如超過4毫克/分升時，就要復(fù)查采靜脈血測定血苯丙酮尿濃度，如超過20毫克/分升時，即可診斷為苯丙酮尿癥。
2.化學(xué)呈色法檢測：對疑似本病的年長兒，可用化學(xué)呈色法檢測其尿中的苯丙酮酸
(1)三氯化鐵(FeCl3)試驗：在新鮮尿液5ml加入0.5ml的FeCl3，尿呈綠色為陽性。
(2)2,4-二硝基苯肼試驗：在1ml尿液中加入1ml的DNPH試劑，尿液呈黃色熒光反應(yīng)為陽性。
這兩種試驗陽性反應(yīng)也可見于楓糖尿癥，胱氨酸血癥，故并非為PKU特異性試驗，需進一步做血苯丙氨酸測定才能確診。由于其特異性欠佳，有假陽性和假陰性的可能，一般用作對較大兒童的初篩。
3.血苯丙氨酸測定 有兩種方法：
(1)Guthrie細(xì)菌抑制法：正常濃度<120μmol/L(2mg/dl)，PKU>1200μmol/L。
(2)苯丙氨酸熒光定量法：正常值同細(xì)菌抑制法。
4.苯丙氨酸負(fù)荷試驗 對血苯丙氨酸濃度大于正常濃度，<1200μmol/L者口服苯丙氨酸100mg/kg，服前、服后1，2，3，4h分別測定血苯丙氨酸濃度。血苯丙氨酸>1200μmol/L診斷為PKU，<1200μmol/L，為高苯丙氨酸血癥。
5.血漿游離氨基酸分析和尿液有機酸分析 血漿和尿液的氨基酸、有機酸分析不僅為本病提供生化診斷依據(jù)，同時也可鑒別其他可能的氨基酸、有機酸代謝缺陷。可選用的方法有氨基酸自動分析儀、氣相層析(GC)、高壓液相層析(HPLC)或氣-質(zhì)聯(lián)用等(GC-MS)。
6.HPLC尿蝶呤圖譜分析 10ml晨尿加入0.2g維生素C，酸化尿液后使8cm×10cm新生兒篩查濾紙浸濕，晾干，寄送有條件的實驗室分析尿蝶呤圖譜，進行四氫生物蝶呤缺乏癥的診斷和鑒別診斷。應(yīng)用高壓液相層析(HPLC)測定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鑒別各型PKU：PAH缺乏的患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常;DHPR缺乏患兒呈現(xiàn)蝶呤總排出量增加，四氫生物蝶呤減少;6-PTS缺乏患兒則呈現(xiàn)新蝶呤與生物蝶呤比值增高，新蝶呤排出量增加;GTPCH缺乏患兒呈現(xiàn)蝶呤總排出量減少。
7.口服四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗 在血Phe濃度>600μmol/L情況下，直接給予口服BH4片20mg/kg，BH4服前，服后2，4，6，8，24h分別取血作Phe測定。對于血Phe濃度<600μmol/L者，可作Phe+BH4聯(lián)合負(fù)荷試驗，即給患兒先口服Phe(100mg/kg)，服后3h再口服BH4，服Phe前、后1，2，3h，服BH4后2，4，6，8，24h分別采血測Phe濃度。BH4缺乏者，當(dāng)給予BH4后，因其苯丙氨酸羥化酶活性恢復(fù)，血Phe明顯下降，PTPS缺乏者，血Phe濃度在服用BH4后4～6h下降至正常;DHPR缺乏者，血Phe濃度一般在服BH4后8h或以后下降至正常;經(jīng)典型PKU患者因苯丙氨酸羥化酶缺乏，血Phe濃度無明顯變化。
8.腦電圖 約80%病兒有腦電圖異常，可表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。
9.CT和MRI檢查 患者頭顱CT或磁共振影像(MRI)可無異常發(fā)現(xiàn)，也可發(fā)現(xiàn)有不同程度腦發(fā)育不良，表現(xiàn)為腦皮質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)脫髓鞘病變，后者在MRI的T1加權(quán)圖像上可顯示腦室三角區(qū)周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū)。
10.智力測定 評估智能發(fā)育程度。
11.DNA分析 目前對PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法進行基因診斷。但由于基因的多態(tài)性眾多，分析結(jié)果務(wù)須謹(jǐn)慎。
12.酶學(xué)分析：PAH僅存在于肝細(xì)胞中，取材檢測其活性比較困難;其他3種酶的活性都可采用外周血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測定。
小兒苯丙酮尿癥的鑒別診斷
1、血苯丙氨酸濃度>120μmol/L，診斷為高苯丙氨酸血癥(HPA)。
2、對高苯丙氨酸血癥者均應(yīng)進行鑒別診斷,以鑒別苯丙氨酸羥化酶缺乏性HPA和四氫生物蝶呤缺乏癥。經(jīng)典PKU應(yīng)與各型高苯丙氨酸血癥進行鑒別。不同的基因突變引起不同的高苯丙氨酸血癥。
各型高苯丙氨酸血癥的主要特征分述如下：
持續(xù)性輕型高苯丙氨酸血癥(persistent mild hyperphenylalaninemia) 癥狀較輕，多數(shù)病兒無明顯智力低下。血PA為0.244～1.22mmol/L?？赏ㄟ^基因診斷、測定血中酪氨酸水平、苯丙氨酸負(fù)荷試驗測定苯丙氨酸和酪氨酸的比值進行鑒別。
一過性高苯丙氨酸血癥(Transient hyperphenylalaninemia) 見于新生兒或早產(chǎn)兒。血酪氨酸的增高比PA增高更為明顯，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。雖然引起此癥的病因也是由于PAH有缺陷.，但不是由于PAH基因突變，而是PAH未成熟導(dǎo)致血中苯丙氨酸濃度升高達1.22mmol/L。隨時間的推移，血苯丙氨酸濃度可降至正常。通過隨訪血中苯丙氨酸水平可以鑒別。
苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺陷(PA transaminase deficiency)是由于苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏所引起。此癥不引起苯丙酮尿癥，一般情況下血中苯丙氨酸水平正常，只是在進食高蛋白飲食時血苯丙氨酸濃度升高。苯丙氨酸代謝產(chǎn)物水平也正常，故與PKU癥不難鑒別。
二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺陷 DHPR的缺陷導(dǎo)致四氫生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的輔助因子，所以DHPR缺陷可引起嚴(yán)重高苯丙氨酸血癥。同時，BH4又是酪氨酸和色氨酸代謝酶的輔助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成減少。臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重腦功能障礙，如發(fā)育遲緩、進行性智力減退、肌張力異常、不自主運動、震顫、動眼危象、陣發(fā)性角弓反張、驚厥發(fā)作等。CT和MRI可見進行性腦萎縮。診斷根據(jù)血PA增高，神經(jīng)遞質(zhì)減少，皮膚成纖維細(xì)胞中DHPR的活性減低或消失。DHPR酶基因位于4p15.3。該類患兒出生時正常，但不久即出現(xiàn)吞咽困難、抽搐、肌強直或肌張力低下等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。血Phe增高但波動大，即使采用嚴(yán)格低苯丙氨酸飲食將血Phe控制在理想范圍，但仍有進行性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和生長發(fā)育遲緩。
二氫生物蝶呤合成酶缺陷 臨床表現(xiàn)與DHPR缺陷相同。診斷根據(jù)血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治療同DHPR缺陷。
3、苯丙氨酸羥化酶缺乏性HPA，根據(jù)血苯丙氨酸濃度分為經(jīng)典型PKU：血苯丙氨酸>1200μmol/L(20mg/dl)，中度PKU血苯丙氨酸在360～1200μmol/L和輕度HPA：血苯丙氨酸小于120～360μmol/L。血苯丙氨酸>120μmol/L稱為高苯丙氨酸血癥。
小兒苯丙酮尿癥的并發(fā)癥
最主要的就是智力低下，運動發(fā)育落后。近一半的孩子會合并有癲癇的發(fā)作。嚴(yán)重者可有腦性癱瘓。長期不治療的孩子，可能會出現(xiàn)精神方面的問題，有些可能有孤獨癥的傾向或是躁狂的傾向。出現(xiàn)憂郁、多動、自卑、孤僻等。代謝產(chǎn)物通過汗液、尿液排出去，刺激皮膚，可能就會產(chǎn)生濕疹。神經(jīng)癥狀有肌張力增高、腱反射亢進。
小兒苯丙酮尿癥的預(yù)防和治療方法
預(yù)防：避免親緣結(jié)婚。雜合子之間不應(yīng)婚配。開展新生兒篩查以早期發(fā)現(xiàn)PKU病兒，早期開始治療，以防止發(fā)生智力低下。每個生兒都應(yīng)該作尿布試驗，以便早確診，早治療。
對有本病家族史的夫婦必須采用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進行產(chǎn)前診斷。以決定是否作選擇性人工流產(chǎn)。
目前，我國PKU患兒中約80%基因突變已明確，還有約20%的基因突變機制未明。每個PKU家庭存在兩個突變基因，因此基因診斷可有三種結(jié)果：
1、兩個突變基因均能診斷清楚;2、一個突變基因診斷清楚、另一個突變基因診斷不清;3、兩個突變基因均不能診斷清楚。前兩種結(jié)果可提供產(chǎn)前診斷，第三種結(jié)果在鑒別非經(jīng)典型PKU的前提下，通過連鎖分析可以做間接基因診斷時也可進行產(chǎn)前診斷。
由于PKU是遺傳性疾病，進行基因診斷時需要患兒和父母同時留取血樣，同時因突變基因的種類繁多，分析復(fù)雜，因此基因診斷應(yīng)提前在再次懷孕前半年到一年的時間進行，這樣才能在妊娠時依據(jù)基因診斷結(jié)果進行有針對性的產(chǎn)前診斷。
苯丙酮尿癥在出生后數(shù)天就能從血、尿中化驗出來。所以目前很多國家已將這種病列為新生兒期普查的疾病。
小兒苯丙酮尿癥的西醫(yī)治療
1. 治療原則
治療并發(fā)癥，緩解并發(fā)癥的癥狀。對于苯丙酮尿癥本身來說，是沒有藥物可以治療的。診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要是飲食療法。開始治療的年齡 愈小，效果愈好
PKU是第一種可通過飲食控制治療的遺傳性代謝病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸，低蛋白飲食將導(dǎo)致營養(yǎng)不良，因此要用低苯丙氨酸飲食治療：
(1)早期治療：一旦確診，應(yīng)立即治療。開始治療的年齡越小，預(yù)后越好，智能發(fā)育可接近正常人。晚治療者都有程度不等的智能低下。3～5歲后治療者，可能減輕癲癇和行為異常，但對已存在的嚴(yán)重智能障礙改善不明顯。由于新生兒篩查在我國已逐步推廣和普及，篩查出的病人往往能在出生1個月內(nèi)，甚至2周之內(nèi)得到確診和治療，為病兒的健康成長提供了保證。
(2)控制苯丙氨酸攝入：苯丙氨酸是一種必需氨基酸，為生長和體內(nèi)代謝所必需。PKU患者的智能障礙是由于體內(nèi)過量的Phe及旁路代謝產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用而引起，要防止腦損傷，只有減少從食物中攝取苯丙氨酸。血苯丙氨酸應(yīng)控制在一定范圍，以滿足其生長發(fā)育的需要。一般應(yīng)保持血苯丙氨酸濃度在120～360μmol/L較為理想。過度治療將導(dǎo)致苯丙氨酸缺乏，出現(xiàn)嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，甚至死亡。
(3)調(diào)查個體食譜：由于每個患兒對苯丙氨酸的耐受量不同，故在飲食治療中，仍應(yīng)根據(jù)患兒具體情況調(diào)整食譜。低苯丙氨酸奶方治療至少持續(xù)到12歲以上。
(4)家長的合作：是成功的關(guān)鍵因素之一。如果家長充分了解治療原則，飲食控制得比較合理，病兒的智力發(fā)育往往正常。
(5)懷孕前女性患者：成年女性患者在懷孕前應(yīng)重新開始飲食控制，直到分娩，以免高苯丙氨酸血癥影響胎兒。
(6)高危家庭產(chǎn)前診斷：近年來，北京、上海等地都開展了PKU高危家庭產(chǎn)前診斷，通過直接查找基因突變點結(jié)合微衛(wèi)星遺傳多態(tài)性分析方法(STR，VNTR)，成功地對高危家系實施了產(chǎn)前診斷，取得了良好的社會效益。產(chǎn)前診斷之前必須采集PKU患兒及其父母靜脈血作家系連鎖分析，產(chǎn)前診斷于孕9～12周取絨毛或16～18周取羊水細(xì)胞。由于STR多態(tài)連鎖分析不是直接檢測基因突變，因此在應(yīng)用中必須注意臨床診斷的準(zhǔn)確性，千萬不能將非PAH基因突變的PKU當(dāng)成PAH突變的病例來進行連鎖分析。在產(chǎn)前診斷中還必須嚴(yán)防樣品污染，尤其是母體細(xì)胞污染。
2.治療方法
飲食治療：
低苯丙氨酸飲食主要適用于典型PKU以及血苯丙氨酸持續(xù)高于1.22mmol/L(20mg/dl)的患者。因此對嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼兒期添加輔食時應(yīng)以淀粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量，2個月以內(nèi)約需50—70mg/(kg.d)3-6個月約40mg/(kg.d)，2歲均約為25—30mg/(kg.d)，4歲以上約10-30mg/(kg..d)，以能維持血中苯丙氨酸濃度在0.12—0.6mmol/L(2-10mg/dl)為宜。飲食控制至少需持續(xù)到青春期以后。飲食中補充酪氨酸可以使毛發(fā)色素脫失恢復(fù)正常但對智力進步無作用。在限制苯丙氨酸攝入的飲食治療過程中應(yīng)密切觀察患兒的生長發(fā)育營養(yǎng)狀況及血中苯丙氨酸水平及副作用。
飲食治療還必須考慮到個體的差異，由于患兒苯丙氨酸羥化酶的活性缺陷程度差別很大，因此飲食治療要堅持個體化的原則，而且由于各年齡段患兒蛋白質(zhì)、熱量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，應(yīng)根據(jù)每個患兒的年齡、體重、血Phe濃度制定和調(diào)整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)?shù)乃健?/p>
藥物治療：
對于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外，還應(yīng)補充多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。 對于有其他合并癥的患兒應(yīng)予以對癥治療。例如合并有癲癇發(fā)作的患兒，應(yīng)及早開始進行正規(guī)的抗癲癇藥物治療?；加?a href="/w/%E6%B9%BF%E7%96%B9" title="濕疹">濕疹的患兒在血Phe濃度控制滿意后，可自愈，如濕疹嚴(yán)重，可給予外用藥對癥治療。 腦損傷引起的智力落后是不可逆的，但如果經(jīng)過智力康復(fù)，也會有不同程度的提高，有的甚至可能有顯著進步。對于條件許可的家庭，可以考慮對患兒進行智力康復(fù)的訓(xùn)練，對于智力重度落后的患兒，訓(xùn)練目的是培養(yǎng)基本生活自理能力，而對于輕中度落后的患兒在培養(yǎng)其生活能力的基礎(chǔ)上，還應(yīng)進行相應(yīng)的生存技能的訓(xùn)練。
生物蝶呤(biopterin，BH4)用于治療對低苯丙氨酸飲食無反應(yīng)的變異型，起初所用生物蝶呤(BH4)劑量為每天2.5mg/kg，由于生物蝶呤(BH4)透過血腦屏障甚少，故多數(shù)病兒仍不得不合并應(yīng)用低苯丙氨酸飲食并輔以左旋多巴每天10～15mg/kg，5-羥色胺每天4mg/kg及卡比多巴(Carbidopa)(一種脫羧抑制劑)每天1～2mg/kg。Kapatos等證實用大劑量生物蝶呤(BH4)時，腦組織中可達到有效的治療濃度，而且鑒于左旋多巴長期使用可導(dǎo)致幻覺、運動障礙和精神癥狀等不良作用，5-羥色胺也可引起硬皮病樣病變。因此嘗試單用大劑量BH4治療此型PKU，最大劑量曾高達每天40mg/kg。由于每一病兒對BH4的敏感程度不同，故對每個病例的治療劑量應(yīng)根據(jù)以下臨床指標(biāo)予以調(diào)整：
①神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失與否。
②血清苯丙氨酸濃度應(yīng)維持在0.61mmol/L以下。
③尿中5-羥色胺排出量正常。
單獨使用BH4的優(yōu)點是不需要價格昂貴的特殊飲食治療，每天僅需服藥1次，且不需使用上述可能引起副作用的各種藥物。不足之處是并非對每一例本型PKU病兒都具有特殊的治療效果。如Endres曾報告一例自生后54天開始用生物蝶呤(BH4)治療的病兒，經(jīng)治療隨訪2年余，效果不理想。為何部分BH4生成不足的病例對此治療不敏感，機制尚不明確。
3.預(yù)后
若能在嬰兒出生不久就確診治療，絕大多數(shù)患兒的身心將得到正常的發(fā)育，其智力亦可達到正常人的水平。任何年齡的患兒經(jīng)過治療后，智力都有不同程度進步。
BH4缺乏型PKU患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。
小兒苯丙酮尿癥的護理
根據(jù)衛(wèi)生部臨檢中心2003年各省區(qū)PKU篩查情況的不完全統(tǒng)計，全年篩查率不到1%，PKU患兒查出率僅有7.75%。
目前我國PKU篩查率還較低，治療更落后于篩查，雖然目前治療PKU的藥食實現(xiàn)了國產(chǎn)化，使篩查后發(fā)現(xiàn)的孩子有望康復(fù)，但因國內(nèi)外產(chǎn)品價格昂貴，絕大多數(shù)患兒家庭被迫放棄治療。目前，我國有關(guān)呆傻人群逐年增多，能有幸進入飲食治療的不到5%，有近兩萬個孩子已淪為癡呆。
小兒苯丙酮尿癥吃什么好？
一、小兒苯丙酮尿癥吃哪些對身體好?
1.嬰兒哺乳期可用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛奶。若用牛奶，每日不宜超過250克，另外可添加藕粉、菜水、菜泥等。
2、可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、植物油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可。
3、吃新鮮蔬菜和水果，補充維生素。如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。
4、供給足夠的脂肪和碳水化合物，以保證機體熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類食物含有苯丙氨酸低，碳水化合物多，可以充饑。
二、小兒苯丙酮尿癥最好不要吃哪些食物?
苯丙酮尿癥與飲食苯丙氨酸含量有直接關(guān)系，須盡早開始低苯丙氨酸飲食治療。飲食中的苯丙氨酸含量按每日每千克體重15～30毫克計算，蛋白質(zhì)總量為每日每千克體重2～4克。由于任何食物蛋白質(zhì)豆含有4～6%的苯丙氨酸，因此，一切富含蛋白質(zhì)的食物如奶類、蛋類、瘦肉類、干豆類和豆制品等豆必須禁用或少用。
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