特發(fā)性肺纖維化
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疾病名稱
中文名稱: 特發(fā)性肺纖維化
英文名稱: idiopathic pulmonary fibrosis
英文又名: IPF
目錄 |
疾病簡(jiǎn)介
特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。按病程有急性、亞急性和慢性之分，所謂Hamman-Rich綜合征屬急性型，臨床更多見(jiàn)的則是亞急性和慢性型。歐洲學(xué)者多稱本病為隱源性致纖維性肺泡炎（cryptogenicfibrosingalveolitis，CFA）。美國(guó)習(xí)用IPF。我國(guó)一度盛行CFA的名稱，近來(lái)卻多用IPF。本病多為散發(fā)，估計(jì)發(fā)病率3～5/10萬(wàn)，占所有間質(zhì)性肺病的65％左右。見(jiàn)于各年齡組，而作出診斷常在50～70歲間，男女比例1.5～2∶1。預(yù)后不良，早期病例即使對(duì)激素治療有反應(yīng)，生存期一般也僅有5年?！ ?/p>
病因及發(fā)病機(jī)制
IPF病因不明，發(fā)病機(jī)制亦未完全闡明，但已有足夠證據(jù)表明與免疫炎癥損傷有關(guān)。不同標(biāo)本所顯示的免疫炎癥反應(yīng)特征不盡一致，周圍血所反映出的是免疫異常比較突出，而支氣管肺泡灌洗液顯示炎癥反應(yīng)為主，而肺局部組織的異常又有所不同。因此在評(píng)估各種研究資料需要考慮到這種差異。
綜合近年來(lái)的研究，關(guān)于IPF發(fā)病機(jī)制及其過(guò)程概括如下：①某種未知抗原激活B細(xì)胞，產(chǎn)生Ig并形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而刺激和活化肺泡巨噬細(xì)胞。這一免疫反應(yīng)在肺局部，如果肺泡壁B淋巴細(xì)胞也產(chǎn)生抗體，則肺泡壁的某些成分可能會(huì)被錯(cuò)誤地識(shí)別為異物。因此有人認(rèn)為IPF可視為自身免疫性疾病。但I(xiàn)PF患者T細(xì)胞的變化及其作用不明確，僅B細(xì)胞參予不足以證明其為自身免疫性疾病。②活化的肺泡巨噬細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，除蛋白水解酶、膠原酶、反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物和某些細(xì)胞因子直接損傷肺細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜等結(jié)構(gòu)外，尚有與纖維化形成密切相關(guān)的介質(zhì)包括纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）、肺泡巨噬細(xì)胞原性生長(zhǎng)因子（alveolarmacrophagederivedgrowthfactor，AMDGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulinlikegrowthfactor，IGF）等，它們能吸附成纖維細(xì)胞，并刺激其增殖，以及介導(dǎo)膠原基質(zhì)收縮。③在肺泡巨噬細(xì)胞釋放的IL-8、TNF等介導(dǎo)下中性粒細(xì)胞向著肺泡趨化、聚集和活化，形成以中性粒細(xì)胞比率增高（20％）為特征的肺泡炎，而中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)又釋放一系列介質(zhì)，引起或加重肺損傷與纖維化。④成纖維細(xì)胞增生和產(chǎn)生膠原是本病的重要環(huán)節(jié)和結(jié)局。正常人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)存在精確的調(diào)控，如前列腺素E2、成纖維細(xì)胞移動(dòng)抑制因子等均屬于負(fù)調(diào)節(jié)因子。另在IPF發(fā)現(xiàn)一種編碼PDGF的C-sis基因，與轉(zhuǎn)移性病毒癌基因V-sis非常相似。因此IPF的發(fā)生是否代表了成纖維細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)失效、抑或成纖維細(xì)胞的"腫瘤性"增生，是十分饒有興趣的問(wèn)題。雖然有人發(fā)現(xiàn)IPF患者肺間質(zhì)膠原的合成速度或總量并無(wú)增加，但Ⅰ型膠原增加、Ⅰ型膠原對(duì)Ⅱ型膠原的比率升高。因?yàn)棰裥湍z原是一種高張力強(qiáng)度、低順應(yīng)性、呈平行排列的交叉帶狀纖維，它的增加足以解釋IPF的形態(tài)和生理學(xué)改變，而不論膠原總量增加與否?！ ?/p>
病理變化
IPF早期或急性期病理改變主要為肺泡炎?？梢?jiàn)肺泡壁和間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞、組織細(xì)胞和少數(shù)中性及酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。肺泡腔可以不累及，但也可以有細(xì)胞和纖維蛋白滲出，包括脫落的Ⅱ型肺泡細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。肺泡間隔可有網(wǎng)硬蛋白增生，但尚少纖維化。隨著疾病發(fā)展，炎癥細(xì)胞滲出和浸潤(rùn)逐漸減少，成纖維細(xì)胞和膠原纖維增生，肺泡壁增厚，Ⅰ型肺泡細(xì)胞減少，Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生，肺泡結(jié)構(gòu)變形和破壞，并可波及肺泡管和細(xì)支氣管。后期呈現(xiàn)彌漫性肺纖維化，氣腔（肺泡、肺泡管、細(xì)支氣管）變形，擴(kuò)張成囊狀，大小從1cm至數(shù)cm不等，謂之“蜂窩肺”。本病肺泡-毛細(xì)血管膜可以有不對(duì)稱性或偏心性增厚，肺毛細(xì)血管床減少。但是IPF病理上無(wú)動(dòng)脈血管炎或肉芽腫病變；有之，則應(yīng)考慮結(jié)締組織病或其它間質(zhì)性肺病?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
通常為隱襲性起病，主要的癥狀是干咳和勞力性氣促。隨著肺纖維化的發(fā)展，發(fā)作性干咳和氣促逐漸加重。進(jìn)展的速度有明顯的個(gè)體差異，經(jīng)過(guò)數(shù)月至數(shù)年發(fā)展為呼吸衰竭和肺心病。起病后平均存活時(shí)間為2.8-3.6年。通常沒(méi)有肺外表現(xiàn)，但可有一些伴隨癥狀，如食欲減退、體重減輕、消瘦、無(wú)力等。
體檢可發(fā)現(xiàn)呼吸淺快，超過(guò)80％的病例雙肺底聞及吸氣末期Velcro啰音，20%-50%有柞狀指（趾）。晚期出現(xiàn)發(fā)紺等呼吸衰竭和肺心病的表現(xiàn)。
診斷
診斷主要根據(jù)臨床特征、胸部影像學(xué)表現(xiàn)、肺通氣及彌散功能、病理活檢及排除其他已知原因?qū)е碌腎LD。根據(jù)是否有外科肺活檢的結(jié)果，有2種確診標(biāo)準(zhǔn)。
確診標(biāo)準(zhǔn)一
1．外科肺活檢顯示組織學(xué)符合尋常型間質(zhì)性肺炎的改變。
2．同時(shí)具備下列條件①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如藥物中毒、職業(yè)環(huán)境性接觸和結(jié)締組織病等；②肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；③常規(guī)X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有少量磨玻璃樣陰影。
確診標(biāo)準(zhǔn)二
無(wú)外科肺活檢時(shí)，需要符合下列所有4條主要指標(biāo)和3條以上的次要指標(biāo)。
1.主要指標(biāo) ①除外已知原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和結(jié)締組織病等；②肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙[肺活量（VC）減少，而FEV1/FVC正常或增加］和（或）氣體交換障礙［靜態(tài)/運(yùn)動(dòng)時(shí) P（A-a）O2 增加或DLco降低］；③胸部HRCT表現(xiàn)為雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺,可伴有極少量磨玻璃樣陰影；④經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查不支持其他疾病的診斷。
2．次要診斷條件 ①年齡＞50歲；②隱匿起病或無(wú)明確原因的進(jìn)行性呼吸困難；③病程≥3個(gè)月；④雙肺聽(tīng)診可聞及吸氣性Velcro啰音。
鑒別診斷
尚需鑒別的情況包括：脫屑性間質(zhì)性肺炎，呼吸性細(xì)支氣管相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病，無(wú)法分類或非特異性慢性間質(zhì)性肺炎，特發(fā)性阻塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎，過(guò)敏性肺炎和肺嗜酸細(xì)胞性肉芽腫?！ ?/p>
治療
西醫(yī)治療
目前的治療效果有限。習(xí)慣上采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療，其使用劑量和療程視患者的具體病情而定。目前推薦的治療方案是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤，具體方法為：
1．糖皮質(zhì)激素 潑尼松或其他等效劑量的糖皮質(zhì)激素，每天0.5mg/kg（理想體重，以下同），口服4周；然后每天0.25mg/kg,口服8周；繼之減量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。
2．環(huán)磷酰胺 按每天2mg/kg給藥。開(kāi)始劑量可為25-50mg/d口服，第7-14天增加25mg，直至最大量150mg/d。
3．硫唑嘌呤 按每天2-3mg/kg給藥。開(kāi)始劑量為25-50mg/d，之后每7-14天增加25mg ，直至最大量15Omg/d。
治療至少持續(xù)6個(gè)月。治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)和預(yù)防藥物的副作用，尤其是骨髓抑制,粒細(xì)胞減少甚至缺乏。
其他治療藥物包括N-乙酰半胱氨酸、r-干擾素和吡非尼酮（pirfenidone, TNF-a抑制劑）、秋水仙堿、青霉胺等。這些藥物的臨床療效尚有待進(jìn)一步論證。當(dāng)肺功能嚴(yán)重不全、低氧血癥迅速惡化，但不伴有嚴(yán)重的心、肝、腎病變、年齡小于60歲者，可考慮進(jìn)行肺移植。
中醫(yī)治療
治法與方藥：
1.辨證分型治療
(1)肺燥津傷
麥冬、黨參、桑葉、石膏、阿膠、胡麻仁、杏仁、炙杷葉、半夏、川貝母、甘草。
方中桑葉配生石膏清泄肺經(jīng)燥熱；麥冬、阿膠、胡麻仁滋陰潤(rùn)肺，生津止渴；黨參、甘草補(bǔ)益肺氣；杷葉、半夏、杏仁、川貝母化痰止咳。
如燥熱甚者加沙參、花粉、元參以潤(rùn)燥生津；肺胃火盛，嗆咳頻作加蘆根、竹葉以清熱；午后潮熱者加銀柴胡、地骨皮、白薇以退虛熱；痰中帶血可加白芨、白茅根涼血止血。
(2)陰虛火旺
方藥：紫菀散加減。
紫菀、阿膠、黨參、服苓、甘草、川貝母、桔梗、知母、柴胡、五味子、百合、麥冬。
方中紫菀、阿膠以養(yǎng)陰潤(rùn)肺止咳；黨參、服苓、甘草培土生金滋化源；川貝母、桔梗宣肺利氣；柴胡、知母疏肝清熱而降虛火；五味子斂肺而止唾沫；百合、麥冬生津潤(rùn)肺，寧心安神。
如痰中帶血加丹皮、茅根涼血止血；心煩加元參、生地交通心腎降火除煩；咳吐如膿者加冬瓜子、蘆根以清熱排膿；咳甚加桑白皮、地骨皮清肺止嗽。
(3)氣陰兩虛治法：補(bǔ)益肺氣，化痰養(yǎng)陰。
生黃芪、知母、柴胡、升麻、桔梗、黨參、麥冬、五味子、紫菀、百部、浙貝母、海浮石。
方中用生黃芪、黨參補(bǔ)益脾肺之氣，柴胡、升麻、桔梗升舉下陷大氣以治氣促；知母、麥冬、五味子養(yǎng)陰潤(rùn)肺止咳；紫菀、百部、浙貝母、海浮石化痰止咳除濁唾。
如虛熱者加桑白皮、地骨皮清熱止咳；口干加沙參、花粉生津潤(rùn)肺；痰粘稠加生苡仁、冬瓜子健脾化痰；極易外感加白術(shù)、防風(fēng)以固表實(shí)衛(wèi)。(4)肺中虛冷
治法：溫肺益氣化飲止咳。
方藥：甘草干姜湯加味
方中甘草補(bǔ)脾益肺，取甘守津回之意；干姜溫肺化飲，使氣能化津。服苓健脾滲濕；五味子斂肺止咳：半夏、細(xì)辛燥濕化飲。
如兼表寒加桂枝、蘇葉散寒溫肺；尿頻或遺尿加補(bǔ)骨脂、益智仁固腎縮尿；喘息明顯加鐘乳石、胡桃肉納氣歸腎。
彌漫性肺間質(zhì)纖維化屬中醫(yī)肺痿范疇，總屬肺虛，故發(fā)病緩，病程長(zhǎng)，治療應(yīng)以扶正為主，重視調(diào)補(bǔ)脾腎之本。又因其病機(jī)以津枯肺燥，故在治療過(guò)程中應(yīng)時(shí)時(shí)注意保護(hù)津液，無(wú)論寒熱，均不宜妄用燥熱、苦寒、滋膩之品，以免苦燥傷陰，寒涼敗胃，滋膩太過(guò)礙脾。病至晚期，發(fā)生肺心病及右心衰竭征象時(shí)，可參閱有疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療。
中藥：
(1)百合湯：百合30g，水煎服，每日一次，適用于虛熱患者。
(2)紫河車1具，焙干研末。每次服3g，每日1次，適用于虛寒患者。
(3)止咳化矽糖漿：黨參、沙參、百合、白芨、夜交藤、白花蛇舌草、金錢草、合歡皮、石葦、甘草熬制糖漿，每日口服50ml，并配合抗矽14h 治療，4個(gè)月為1療程，適用于矽肺所致的彌漫性肺纖維化者。
(4)復(fù)方丹參注射液16ml，入500ml 液中靜滴，每日1次，2周為1療程。
針灸：
1.體針 有咳嗽、氣喘者可選用肺俞、氣海、腎俞、足三里、太淵、定喘等穴，進(jìn)針5分～1寸，留針5～10分鐘。
2.貼敷療法 用細(xì)辛、甘遂各15g，白芥子30g，共研細(xì)末，生姜汁調(diào)成糊，敷于直徑3cm的油紙上，貼于雙側(cè)肺、脾、腎俞穴，外用膠布覆蓋。
3.取穴療法 取耳穴支氣管、腎上腺、前列腺。雙耳同時(shí)取穴，貼上王不留行籽，每5天更換一次。
揉膻中、肺俞穴各50～100次。背、肋部捏脊和按摩分別為5和50 次。每日1次，10日為一療程，共3療程。
并發(fā)癥
可有繼發(fā)性感染肺原性心臟病、自發(fā)性氣胸，最終發(fā)生肺纖維化導(dǎo)致心肺功能衰竭?！ ?/p>
預(yù)防
1、由于本病的病程緩慢醫(yī)務(wù)人員應(yīng)認(rèn)真檢查明確診斷
2、要鼓勵(lì)患者樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心積極配合治療
3、加強(qiáng)體育鍛煉增強(qiáng)抗病能力冬季應(yīng)注意保暖
4、注意調(diào)劑飲食增加營(yíng)養(yǎng);吸煙者必須戒煙
預(yù) 后
IPF為持續(xù)發(fā)展的疾病，預(yù)后不佳，其病程長(zhǎng)短依賴于病情發(fā)展的快慢，急性型最短2周內(nèi)死亡。最長(zhǎng)的慢性型可長(zhǎng)達(dá)15年。多數(shù)死于呼吸衰竭，只有少數(shù)患者經(jīng)治療后病情穩(wěn)定或長(zhǎng)期緩解。
繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化由全身性疾病引起者其發(fā)展速度、預(yù)后和原發(fā)疾病密切相關(guān)。由外因引起者，除去致病因素后肺間質(zhì)纖維化可停止發(fā)展，預(yù)后較佳。
參考
- 《呼吸病學(xué)》- 特發(fā)性肺纖維化
- 《默克家庭診療手冊(cè)》- 特發(fā)性肺纖維化
- 《內(nèi)科學(xué)》人民衛(wèi)生出版社第七版醫(yī)學(xué)教材.陸再英、鐘南山主編
- 《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》陳灝珠主編
- 《協(xié)和呼吸病學(xué)》蔡柏薔主編
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