藥理學(xué)/機體方面的因素
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一、年齡
1．小兒 特別是新生兒與早產(chǎn)兒，各種生理功能，包括自身調(diào)節(jié)功能尚未充分發(fā)育，與成年人有巨大差別，對藥物的反應(yīng)一般比較敏感。新藥批準上市不需要小兒臨床治療資料，缺少小兒的藥動學(xué)數(shù)據(jù)，這是主要困難。新生兒體液占體重比例較大，水鹽轉(zhuǎn)換率較快；血漿蛋白總量較少，藥物血漿蛋白結(jié)合率較低；肝腎功能尚未充分發(fā)育，藥物清除率低，在半歲以內(nèi)與成人相差很多；小兒的體力與智力都處于迅速發(fā)育階段，易受藥物影響等都應(yīng)引起用藥注意，予以充分考慮。例如新生兒肝臟葡萄糖醛酸結(jié)合能力尚未發(fā)育，應(yīng)用氯霉素或嗎啡將分別導(dǎo)致灰嬰綜合征及呼吸抑制。新生兒腎功能只有成人的20%，慶大霉素的血漿半衰期長達18h，為成人（2h）的9倍。中樞興奮藥安非他明在小兒科卻用于治療學(xué)齡兒童多動癥，作用性質(zhì)也有所改變，兒童服用同化激素影響長骨發(fā)育，服用四環(huán)素可使牙齒變灰褐色。
2．老人 老人實際年齡與其生理年齡并不一致，即老人生理功能衰退的遲早快慢各人不同，因此沒有按老人年齡計算用藥劑量的公式，也沒有絕對的年齡劃分界線，在醫(yī)學(xué)方面一般以65歲以上為老人。老人對藥物的吸收變化不大。老人血漿蛋白量較低，體水較少、脂肪較多、故藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，水溶性藥物分布容積較小而脂溶性藥物分布容積較大。肝腎功能隨年齡增長而自然衰退，故藥物清除率逐年下降，各種藥物血漿半衰期都有程度不同的延長，例如在肝滅活的地西泮可自常人的20～24h延長4倍。又如自腎排泄的氨基甙類抗生素可延長2倍以上。以藥效學(xué)方面，老人對許多藥物反應(yīng)特別敏感，例如中樞神經(jīng)藥物易致精神錯亂，心血管藥易致血壓下降及心律失常，非甾體抗炎藥易致胃腸出血，抗M膽堿藥易致尿潴留、大便秘結(jié)及青光眼發(fā)作等。
二、性別
除大白鼠外，一般動物對藥物反應(yīng)的性別差異不大，男人對醋氨酚及阿司匹林的清除率分別高于婦女40%及60%。婦女月經(jīng)期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥以免盆腔充血月經(jīng)增多。50年代末期在西歐因孕婦服用反應(yīng)停（沙利度胺，催眠鎮(zhèn)靜藥）而生產(chǎn)了一萬余例海豹畸形嬰兒的悲慘結(jié)果引起了對孕婦用藥的警惕。對于已知的致畸藥物如鋰鹽、酒精、華法林、苯妥英及性激素等在妊娠第一期胎兒器官發(fā)育期內(nèi)應(yīng)嚴格禁用。此后，在妊娠晚期及授乳期間還應(yīng)考慮藥物通過胎盤及乳汁對胎兒及嬰兒發(fā)育的影響，因為胎盤及乳腺對藥物都沒有屏障作用。孕婦本身對藥反應(yīng)也有其特殊情況需要注意，例如抗癲癇藥物產(chǎn)前宜適當(dāng)增量，產(chǎn)前還應(yīng)禁用阿司匹林及影響子宮肌肉收縮的藥物。
三、遺傳異常
先天性遺傳異常(genetic polymorphism) 對藥物效應(yīng)的影響近年來日益受到重視，至少已有一百余種與藥物效應(yīng)有關(guān)遺傳異常基因被發(fā)現(xiàn)。過去所謂的特異體質(zhì)(idiosyncrasy)藥物反應(yīng)多數(shù)已從遺傳異常表型獲得解釋，現(xiàn)在已形成一個獨立的藥理學(xué)分支──遺傳藥理學(xué) (genetic pharmacology) 。遺傳異常主要表現(xiàn)在對藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的異常，可分為快代謝型(extensive metabolizer, EM) 及慢代謝型(poor metabolizer, PM) 。前者使藥物快速滅活，后者使藥物滅活較緩慢，因此影響藥物血漿濃度及效應(yīng)強弱久暫。又如6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)缺乏者對伯氨喹，磺胺藥、砜類等藥物易發(fā)生溶血反應(yīng)。這兩種遺傳異常的人在我國都不鮮見，這些遺傳異常只有在受到藥物激發(fā)時方出現(xiàn)異常，故不是遺傳性疾病。
四、病理情況
疾病的嚴重度固然與藥物療效有關(guān)，同時存在的其他疾病也會影響藥物的療效。肝腎功能不足時分別影響在肝轉(zhuǎn)化及自腎排泄藥物的清除率，可以適當(dāng)延長給藥間隔及（或）減少劑量加以解決。神經(jīng)功能抑制時，如巴比妥類中毒時能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥，驚厥時卻能耐受較大劑量苯巴比妥。此外要注意患者有無潛在性疾病影響藥物療效，例如氯丙嗪誘發(fā)癲癇，非甾體抗炎藥激活潰瘍病，氫氯噻嗪加重糖尿病，抗M膽堿藥誘發(fā)青光眼等。在抗菌治療時白細胞缺乏、未引流的膿瘍、糖尿病等都會影響療效。
五、心理因素
患者的精神狀態(tài)與藥物療效關(guān)系密切，安慰劑 (placebo)是不具藥理活性的劑型（如含乳糖或淀粉的片劑或含鹽水的注射劑），對于頭痛、心絞痛、手術(shù)后痛、感冒咳嗽、神經(jīng)官能癥等能獲得30%～50%的療效就是通過心理因素取得的。安慰劑對心理因素控制的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響較大，如血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等。它在病人信心不足時還會引起不良反應(yīng)。安慰劑在新藥臨床研究時雙盲對照中極其重要，可用以排除假陽性療效或假陽性不良反應(yīng)。安慰劑對任何病人都可能取得陽性效果，因此醫(yī)生不可能單用安慰劑作出真病或假病（心理?。┑蔫b別診斷。醫(yī)生的任何醫(yī)療活動，包括一言一行等服務(wù)態(tài)度都可能發(fā)揮安慰劑作用，要充分利用這一效應(yīng)。但醫(yī)生不應(yīng)利用安慰劑去敷衍或欺騙病人，因為這樣會延誤疾病的診治并可能破壞病人對醫(yī)生的信心。對于情緒不佳的病人尤應(yīng)多加注意，氯丙嗪，利血平，腎上腺皮質(zhì)激素及一些中樞抑制性藥物在抑郁病人可能引發(fā)悲觀厭世傾向，用藥時應(yīng)慎重。
六、機體對藥物反應(yīng)的變化
在連續(xù)用藥一段時間后機體對藥物的反應(yīng)可能發(fā)生改變：
1．致敏反應(yīng)(sensitization) 產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)已如前述（見第二章第一節(jié)）。
2．快速耐受性 (tachyphylaxis) 藥物在短時內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。例如麻黃堿在靜脈注射三四次后升壓反應(yīng)逐漸消失。臨床用藥兩三天后對支氣管哮喘就不再有效。這是由于其作用機制在于促進神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，當(dāng)釋放耗竭時即不再有作用。
3．耐受性 (tolerance) 連續(xù)用藥后機體對藥物的反應(yīng)強度遞減，程度較快速耐受性輕也較慢，不致反應(yīng)消失，增加劑量可保持藥效不減。這種現(xiàn)象叫做耐受性。有些藥物在產(chǎn)生耐受性后如果停藥病人會發(fā)生主觀不適感覺，需要再次連續(xù)用藥。如果只是精神上想再用，這稱為習(xí)慣性 (habituation)，萬一停藥也不致對機體形成危害。另一些藥物，稱為麻醉藥品 (narcotics, 注意與 anaesthetics區(qū)分) ，用藥時產(chǎn)生欣快感(euphoria)，停藥后會出現(xiàn)嚴重的生理機能的紊亂，稱為成癮性 (addiction)。由于習(xí)慣及成癮性都有主觀需要連續(xù)用藥，故統(tǒng)稱依賴性 (dependence) 。藥物濫用(drug abuse) 是指無病情根據(jù)的大量長期的自我用藥，是造成依賴性的原因。麻醉藥品的濫用不僅對用藥者危害極大，對社會危害也大。嗎啡，可卡因，印度大麻及其同類藥都屬于麻醉藥品。苯丙胺類、巴比妥類，苯二氮類等亦被列入國際管制的成癮性精神藥物。
4．耐藥性 病原體及腫瘤細胞等對化學(xué)治療藥物敏感性降低稱為耐藥性(drug resistance)，也稱抗藥性。有些細菌還可對某些抗生素產(chǎn)生依藥性 (dependence) 。在抗癌化學(xué)治療中也有類似的抗藥性問題。
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