巨幼細胞性貧血
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> 巨幼細胞性貧血 |
巨幼細胞性貧血（megaloblastic anemia）是由于脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所引起的一種貧血，主要系體內(nèi)缺乏維生素B12或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本癥特點是呈大紅細胞性貧血，骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細胞系列，并且細胞形態(tài)的巨型改變也見于粒細胞、巨核細胞系列，甚至某些增殖性體細胞。該巨幼紅細胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無效性紅細胞生成。約95％的病例系因葉酸或（和）維生素B12缺乏引起的營養(yǎng)性貧血，其早期階段，單純表現(xiàn)為葉酸或維生素B12缺乏者臨床上并不少見。營養(yǎng)性巨幼細胞貧血具有地區(qū)性，我國以山西和陜西省等西北地區(qū)較多見，患病率可達5.3％；惡性貧血在我國則罕見。
【病理改變】
巨型改變以幼紅細胞系列最顯著，具特征性，稱巨幼紅細胞系列。巨幼紅細胞形態(tài)巨大，核染質(zhì)疏松，呈點網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。巨原紅細胞核仁大而藍，巨晚幼紅細胞核染質(zhì)濃集差，核?？窟吘壙沙史秩~狀，漿內(nèi)充滿血紅蛋白。成熟紅細胞巨大而厚，常呈卵圓形，缺乏中心蒼白區(qū)，并伴大小不等、嗜多色性或含有嗜堿性點彩、卡波氏環(huán)或豪-膠小體等。
巨型改變也見于粒和巨核細胞系列，尤以晚幼粒細胞為突出。晚幼粒和桿狀核粒細胞形態(tài)巨大，核形腫大，畸形，核染質(zhì)疏松，胞質(zhì)中顆粒較粗，稱巨晚幼粒和巨桿狀核粒細胞。分葉核分葉過多，常在5葉以上，甚至達16葉，稱巨多葉核粒細胞。巨核細胞體積也增大，核分葉過多，并且核間可不相連接。血小板生成障礙，可見巨大和形態(tài)不規(guī)則的血小板。
骨髓呈增生象，但血象為全血細胞減少，其主要病理生理改變?yōu)闊o效性紅細胞、粒細胞和血小板生成，稱為髓內(nèi)溶血。巨幼細胞和大型紅細胞的生存期均較正常為短，可出現(xiàn)血清膽紅素增高、結(jié)合珠蛋白降低、乳酸脫氫酶增高，特別是LDH1和LDH2（來自幼紅細胞）增高。血清溶菌酶增高反映幼粒細胞的破壞。
維生素B12還參與神經(jīng)組織的代謝。維生素B12缺乏，蛋氨酸合成減少，后者導(dǎo)致膽堿和含磷脂的膽堿合成障礙，并且由于腺甙鈷胺缺乏，導(dǎo)致大量甲基丙二酰輔酶A及其前身丙酰輔酶A的堆積。合成異常脂肪酸進入神經(jīng)脂質(zhì)，從而導(dǎo)致脫髓鞘病變，軸突變性，最后可導(dǎo)致神經(jīng)原細胞死亡。神經(jīng)系統(tǒng)可累及周圍神經(jīng)、脊髓后側(cè)索及大腦。
維生素B12和葉酸缺乏的臨床表現(xiàn)基本相似，都可引起巨幼細胞性貧血、白細胞和血小板減少，以及消化道癥狀如食欲減退、腹脹、腹瀉及舌炎等，以舌炎最為突出，舌質(zhì)紅、舌乳頭萎縮、表面光滑，俗稱“牛肉舌”，伴疼痛。維生素B12缺乏時常伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如乏力、手足麻木、感覺障礙、行走困難等周圍神經(jīng)炎、亞急性或慢性脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性，后者多見于惡性貧血，小兒和老年患者常出現(xiàn)精神癥狀，如無欲、嗜睡或精神錯亂。葉酸缺乏可引起情感改變，補充葉酸即可消失。維生素B12缺乏尚可影響中性粒細胞功能。主要臨床類型有：
（一）營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血 以葉酸缺乏為主，我國以西北地區(qū)較多見，主要見于山西、陜西、河南諸省，常有營養(yǎng)缺乏病史，新鮮蔬菜攝入少又極少葷食，加上飲食和烹調(diào)習(xí)慣不良，因此常伴有復(fù)合性營養(yǎng)不良表現(xiàn)，如缺鐵、缺乏維生素B1、B2、C及蛋白質(zhì)。本病好發(fā)于妊娠期和嬰兒期。1／3妊娠婦女有葉酸缺乏，妊娠期營養(yǎng)不良性巨幼細胞性貧血常發(fā)生于妊娠中末期和產(chǎn)后，感染、飲酒、妊娠高血壓綜合征以及合并溶血、缺鐵及分娩時出血過多均可誘發(fā)本病。嬰兒期營養(yǎng)不良性巨幼細胞貧血好發(fā)于6個月到2歲的嬰幼兒，尤其應(yīng)用山羊乳及煮沸后的牛奶喂養(yǎng)者，母親有營養(yǎng)不良、患兒并發(fā)感染及維生素C缺乏易發(fā)生本病，維生素C有保護葉酸免受破壞的作用。
（二）惡性貧血 系原因不明的胃粘膜萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子分泌障礙，維生素B12缺乏。好發(fā)于北歐斯堪的納維亞人。多數(shù)病例發(fā)生在40歲以上，發(fā)病率隨年齡而增高，但也有少數(shù)幼年型惡性貧血，后者可能和內(nèi)因子先天性缺乏或異常及回腸粘膜受體缺陷有關(guān)。惡性貧血的發(fā)病可能和自身免疫有關(guān)，90％左右病人血清中有壁細胞抗體，60％病人血清及胃液中找到內(nèi)因子抗體，有的可找到甲狀腺抗體，惡性貧血可見于甲狀腺機能亢進、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，胃鏡檢查可見胃粘膜顯著萎縮，有大量淋巴、漿細胞的炎性浸潤。本病和遺傳也有一定關(guān)系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性和周圍神經(jīng)病變發(fā)生于70％～95％的病例，也可先于貧血出現(xiàn)。胃酸缺乏顯著，注射組胺后仍無游離酸。
（三）藥物性巨幼細胞性貧血 這組藥物包括前述干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等。藥物性巨幼細胞性貧血可分二大組：一組是用葉酸或維生素B12治療有效者，另一組是應(yīng)用上述藥物無效者。
（一）確定巨幼細胞性貧血主要依據(jù)血細胞形態(tài)學(xué)特點結(jié)合臨床表現(xiàn)進行診斷。周圍血象最突出表現(xiàn)為大卵圓形紅細胞增多和中性粒細胞核分葉過多。MCV常大于100μM3，MCH常大于32pg。中性粒細胞核分葉過多具有特征性，當(dāng)血中5葉以上的中性粒細胞超過3％，或找到6葉以上的中性粒細胞，或計算100個中性粒細胞的核葉平均數(shù)超過3.5，或5葉以上和4葉以下中性粒細胞的比率超過0.17，均具有診斷價值。重癥病例常呈全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞減少。骨髓呈增生象，巨幼紅細胞系列占骨髓細胞總數(shù)的30％～50％，其中巨原紅及巨早幼紅細胞可達半數(shù)以上，需注意在維生素B12或葉酸治療開始6～24小時后即可找不到典型巨幼紅細胞。中性粒細胞分葉過多要早于巨幼紅細胞出現(xiàn)，粒系巨型變在治療后恢復(fù)要遲于巨幼紅細胞。巨幼紅細胞糖原染色陰性。
（二）確定維生素B12或葉酸缺乏可用下列檢查：
1.確定維生素B12缺乏可用下列檢查
（1）血清維生素B12測定：常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特異度均高于前者，且測定方便。正常值為200～900pg/ml，低于100pg/ml診斷為缺乏。
（2）尿甲基丙二酸測定：維生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/index.php?title=%E7%90%A5%E7%8F%80%E9%85%B0&action=edit&redlink=1" class="new" title="琥珀酰（尚未撰寫）" rel="nofollow">琥珀酰CoA受阻，使體內(nèi)甲基丙二酸量增多并從尿中大量排出。正常人尿中僅排出微量（0～3.5Mg/24H）。
（3）維生素B12吸收試驗（Schilling試驗）：空腹口服57鉆標記的維生素B120.5μg，2小時后肌注未標記的維生素B121Mg，收集24小時尿測定排出的放射性。正常人應(yīng)超過7％，低于7％表示維生素B12吸收不良，惡性貧血常在4％以下。如吸收不良，間隔5天重復(fù)上述試驗，且同時口服60mg內(nèi)因子，如排泄轉(zhuǎn)為正常，則證實為內(nèi)因子缺乏，否則為腸道吸收不良。如給病人服用抗生素后吸收有改善，提示腸菌過度繁殖與宿主競爭維生素B12所致。
2.確定葉酸缺乏可用下列檢查
（1）血清及紅細胞葉酸測定：可用微生物法和放射免疫法測定。正常血清葉酸濃度為6～20ng／ml，葉酸缺乏者常低于4ng／ml；正常紅細胞葉酸濃度為150～600ng／ml，低于100ng／ml表示缺乏。紅細胞葉酸可反映體內(nèi)貯存情況，血清葉酸易受葉酸攝入量的影響，因此前者診斷價值較大。
（2）尿亞胺甲酰谷氨酸（FIGlu）：排泄試驗給患者口服組氨酸15～20g，收集24小時尿測定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量為9mg/24H以下。葉酸缺乏時，組氨酸的中間代謝產(chǎn)物PIGlu轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼岚l(fā)生障礙，大量FIGlu在體內(nèi)堆積隨尿排出。
3.有助于區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏的其他檢查
（1）脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗：取骨髓細胞或經(jīng)植物血凝素激活的淋巴細胞加脫氧尿嘧啶核苷孵育后再加入3H標記的胸腺嘧啶核苷，一定時間后測定摻入細胞核中DNA的3H量。正常骨髓細胞或激活淋巴細胞能利用脫氧尿嘧啶核苷合成DNA，3H標記的胸腺嘧啶核苷摻入量就少（小于正常對照的12％）。當(dāng)葉酸或（及）維生素B12缺乏時，脫氧尿嘧啶核苷利用障礙，3H-胸腺嘧啶核苷摻入量增多。如事先加入葉酸或維生素B12來糾正其抑制率的減弱，則有助于區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏。
（2）診斷性治療：試用生理劑量的葉酸（0.2mg/d）或維生素B12（1μg/d）治療10天，觀察用藥后患者是否有臨床癥狀改善，網(wǎng)織紅細胞升高，巨幼紅細胞形態(tài)迅速好轉(zhuǎn)以及血紅蛋白上升，從而達到診斷目的。由于應(yīng)用生理劑量故有助于鑒別葉酸或維生素B12缺乏。
（三）營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血是一個逐漸發(fā)展過程，經(jīng)歷葉酸或維生素B12儲備減少、代謝異常，最后才引起缺乏性貧血。了解其發(fā)展順序有助于正確理解各項實驗室檢查的結(jié)果。如葉酸缺乏在第2～3周：血清葉酸水平降低；第6～8周：中性粒細胞呈現(xiàn)分葉過多；第13～14周FIGlU排泄試驗陽性；第17周：紅細胞葉酸水平降低；第18周：紅細胞呈大卵圓形；第19周：骨髓細胞呈現(xiàn)巨型變；第20周：出現(xiàn)貧血。
（四）巨幼細胞性貧血如合并缺鐵性貧血，其紅系的巨型改變可被掩蓋而不典型，周圍血液可見兩種類型紅細胞，有稱為“二形性貧血”，但該時粒系的巨型改變則不易被掩蓋，可資鑒別。巨幼細胞性貧血時，血清鐵、運鐵蛋白飽和度、血清和紅細胞堿性鐵蛋白均增高，如降低則表示有缺鐵。
（一）補充治療 根據(jù)缺啥補啥的原則，應(yīng)補充足量直到補足應(yīng)有的貯存量。維生素B12缺乏可應(yīng)用肌肉注射維生素B12，每天100μg，連續(xù)2周，以后改為每周2次，共4周或直到血紅蛋白恢復(fù)正常，即初6周的治療，維生素B12總量應(yīng)在2000μg以上。以后改為維持量，每月μg，也可每2～4月給予1mg，但以每月給予一次維持量復(fù)發(fā)機會少。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者維生素B12劑量應(yīng)稍大，且維持治療宜2周一次，凡神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)超過1年者難以恢復(fù)。凡惡性貧血、胃切除者、Imerslund綜合征及先天性內(nèi)因子缺陷者需終身維持治療。維生素B12缺乏單用葉酸治療是禁忌的，因會加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害。葉酸缺乏者可口服葉酸，每日3次，每次mg，對腸道吸收不良者也可肌內(nèi)注射甲酰四氫葉酸鈣3～6mg/D，直至貧血和病因被糾正。如不能明確是哪一種缺乏，也可以維生素B12和葉酸聯(lián)合應(yīng)用。也有認為對營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血，兩者合用比單用葉酸效果為佳。補充治療開始后一周網(wǎng)織紅細胞升高達到高峰，2周內(nèi)白細胞和血小板恢復(fù)正常，約4～6周貧血被糾正。
（二）其他輔助治療 上述治療后如貧血改善不滿意，要注意有否合并缺鐵，重癥病例因大量紅細胞新生，也可出現(xiàn)相對性缺鐵，都要及時補充鐵劑。嚴重病例補充治療后，血鉀可突然降低，要及時補鉀，尤對老年患者及原有心血管病者。營養(yǎng)性巨幼細胞貧血可同時補充維生素C、B1和B6。
（三）病因治療 應(yīng)積極去除病因，治療原發(fā)疾患。
【預(yù)防】
加強營養(yǎng)知識教育，糾正偏食習(xí)慣及不正確的烹調(diào)習(xí)慣。嬰兒應(yīng)提倡母乳喂養(yǎng)，合理喂養(yǎng)，及時添加輔食品。孕婦應(yīng)多食新鮮蔬菜和動物蛋白質(zhì)，妊娠后期可補充葉酸。在營養(yǎng)性巨幼細胞貧血高發(fā)區(qū)應(yīng)積極宣傳改進食譜。對慢性溶血性貧血或長期服用抗癲癇藥者應(yīng)給予葉酸預(yù)防性治療，全胃切除者應(yīng)每月預(yù)防性肌內(nèi)注射維生素B12一次。
并發(fā)癥
1.心力衰竭 嚴重的貧血可使心肌缺氧而發(fā)生心力衰竭。為惡性貧血患者死亡的主要原因之一。嚴重的貧血可使心肌缺氧而發(fā)生心力衰竭。另一方面，心肌能量來源的激活需要借助維生素B12的作用，如果維生素B12缺乏，則能影響ATP的激活，而加重心肌的障礙，促使心力衰竭的發(fā)生。因此，對嚴重的巨幼細胞貧血患者在治療開始時，應(yīng)注意有無心血管疾病，以便采取必要的措施，防止意外事故的發(fā)生。
2.出血 血小板減少及其他凝血因子的缺乏，本病出血也不少見。以前腦出血也是惡性貧血死亡的原因之一。有時可發(fā)生眼底出血。
3.痛風(fēng) 嚴重的巨幼細胞貧血可見骨髓內(nèi)無效造血引起的血細胞破壞亢進，致使血清內(nèi)尿酸增高，引起痛風(fēng)的發(fā)作，但極為罕見。
4.精神異常 嚴重的巨幼細胞貧血不僅可發(fā)生外周神經(jīng)炎，亦有發(fā)生精神異常者，如興奮不安，憂郁寡言以及夢游等。這可能與維生素B12缺乏有關(guān)。
5.溶血 部分病人可在發(fā)病過程中出現(xiàn)溶血(可能與巨大紅細胞變形運動障礙有關(guān))，加重貧血。
| 關(guān)于“巨幼細胞性貧血”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |