原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害
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原發(fā)性巨球蛋白血癥是由Waldenstrom于1944年首次報(bào)道，故又稱Waldenstrom macroglobulinemia(WM)。本病為一種單克隆IgM增高伴有淋巴樣細(xì)胞增生、有時(shí)伴有腎小球損害的綜合征。其臨床特征為淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，骨髓及淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞增生，血中單克隆IgM增高。
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原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害的病因
(一)發(fā)病原因
巨球蛋白血癥所致的腎損害，主要是由于下列原因：腎臟淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn);高黏滯血癥;淀粉樣變性;免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎，主要是IgM在腎組織中沉積。
WM病因未明，但已有研究發(fā)現(xiàn)該病患者的異常增生B細(xì)胞存在細(xì)胞表面分子變異及其染色體異常。尚未發(fā)現(xiàn)明顯的誘發(fā)因素，如社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異、既往疾病史、藥物史、嗜酒史、特殊職業(yè)史、放射接觸史或家族腫瘤史等。盡管如此，但已有WM呈家族發(fā)病的報(bào)告。一家兄弟，各個(gè)體血清存在抗原性不同的IgM，且各個(gè)體表現(xiàn)不盡相同，如WM、未定性的單克隆免疫球蛋白病(MGUS)、伴有周圍神經(jīng)病變的MGUS及原發(fā)性淀粉樣變;另外，12個(gè)親屬中有5個(gè)出現(xiàn)血清免疫球蛋白水平包括IgA、IgG和IgM升高，提示免疫球蛋白合成存在異常。
1.細(xì)胞表面標(biāo)記的變異 細(xì)胞表面標(biāo)記研究提示W(wǎng)M患者在B細(xì)胞分化早期階段出現(xiàn)異常，與多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)漿細(xì)胞異常有區(qū)別。WM細(xì)胞表達(dá)正常B細(xì)胞所有表面抗原(CD19、CD20和CD24)，但大約75%的WM患者只表達(dá)一種輕鏈(κ鏈)。與正常B細(xì)胞不同的是WM中B細(xì)胞常表達(dá)CD9、CD10(CALLA)和CD11b，并可能表達(dá)CD5。WM中的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞均來(lái)源于同一克隆，但其成熟程度不同，且發(fā)現(xiàn)其B細(xì)胞在不同的分化階段表達(dá)CD45同分異構(gòu)體是不均一的。
2.染色體異常 WM常見細(xì)胞染色體異常，但目前尚未掃描出特異性異常。
(二)發(fā)病機(jī)制
大多數(shù)WM病人血清單克隆IgM占總蛋白的30%以上，1/3病人的巨球蛋白有冷凝集素的特性。由于血液中存在大量IgM，能使紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板黏附，形成高黏滯血癥。雖然IgG型和IgA型多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，IgG在血漿中聚集及IgA共價(jià)連接成多聚體，亦可發(fā)生高黏滯血綜合征，但遠(yuǎn)較原發(fā)性巨球蛋白血癥為少見。一般認(rèn)為血漿中異常免疫球蛋白濃度超過50g/L者易發(fā)生血高黏滯綜合征。WM病人常見嚴(yán)重的高黏滯血綜合征，是引起全身癥狀的重要原因，亦是引起腎損害的重要原因。巨球蛋白血癥所致的腎損害的主要機(jī)制有以下幾方面：
1.腎臟淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn) WM腎內(nèi)淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)達(dá)50%～60%，但腎小管內(nèi)管型形成和“骨髓瘤腎”很少見到。而較IgG型多發(fā)性骨髓瘤患者，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)腎臟的發(fā)生率為高，一般大于30%。
2.高黏滯血癥 WM中幾乎所有患者在病程的某一階段可出現(xiàn)高黏滯血癥和高容量血癥的癥狀和體征。與之相比，在IgG型多發(fā)性骨髓瘤患者中僅4.2%發(fā)生高黏滯血癥，兩者的明顯差異可能與IgM主要在血管內(nèi)沉積有關(guān)，IgG僅40%沉積于血管內(nèi);其次與IgM的形狀和結(jié)構(gòu)也有關(guān)聯(lián)。
3.淀粉樣變性 WM患者很少發(fā)生淀粉樣變，在器官浸潤(rùn)方面，原發(fā)性淀粉樣變與骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變兩者無(wú)明顯區(qū)別。一般認(rèn)為，同時(shí)有骨髓瘤和淀粉樣變的患者預(yù)后差，平均生存期低于12個(gè)月。當(dāng)化療使病情緩解后，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)期，淀粉樣變可逐漸消退。
4.免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎 WM患者往往并發(fā)腎小球病變。在有些患者中，可檢測(cè)出與免疫復(fù)合物腎炎相關(guān)的冷球蛋白。巨球蛋白血癥患者中40%以下可發(fā)現(xiàn)大量IgM在內(nèi)皮下沉積。
原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害的癥狀
巨球蛋白血癥主要臨床表現(xiàn)為高黏滯血綜合征。高黏滯血癥可引起神經(jīng)系統(tǒng)一系列癥狀，如頭痛、頭昏、眩暈、復(fù)視、耳聾、感覺異常、短暫性偏癱及共濟(jì)失調(diào)，稱為Bing-Neel綜合征。眼部病變有視網(wǎng)膜出血、靜脈節(jié)段性充盈增粗及視盤水腫。心臟增大，心律失常及心力衰竭。還可有出血傾向，如齒齦出血、鼻出血、中耳出血、皮膚黏膜紫癜、肢端青紫等。本病引起腎損害時(shí)其主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿，一般為輕度或中度，偶爾可發(fā)展至大量蛋白尿，出現(xiàn)腎病綜合征。蛋白尿?yàn)榉沁x擇性，常伴血尿，腎小球?yàn)V過率降低，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，腎小管濃縮功能障礙。脫水時(shí)易導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
體格檢查多有淋巴結(jié)腫大(15%)、肝大(20%)和脾大(15%)，伴有貧血的表現(xiàn)。
腎損害的診斷，首先要確定是否存在巨球蛋白血癥;進(jìn)一步要鑒別是原發(fā)性還是繼發(fā)性、良性還是惡性巨球蛋白血癥。若是繼發(fā)性巨球蛋白血癥，則應(yīng)在常見的繼發(fā)原因之間進(jìn)行鑒別診斷。
WM的診斷依據(jù)如下：
1.典型的癥狀與體征 如老年患者有不明原因貧血及出血傾向，中樞和(或)周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，視力障礙，雷諾現(xiàn)象，肝脾淋巴結(jié)腫大。
2.血清IgM單克隆球蛋白濃度>30g/L，全血細(xì)胞減少，外周血可出現(xiàn)少量(<5%)不典型幼稚漿細(xì)胞，血液黏稠度增高。
3.骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)有淋巴樣漿細(xì)胞浸潤(rùn)。
確診WM時(shí)必須與多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、未分化的淋巴增生性疾病以及IgM型MGUS相鑒別。
腎損害的診斷：須在確定診斷原發(fā)性巨球蛋白血癥的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步檢查患者的腎損害表現(xiàn)，如有蛋白尿、血尿及病理檢查指標(biāo)符合時(shí)即可成立診斷。
原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害的診斷
原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害的檢查化驗(yàn)
1.血液檢查 有正色素正常細(xì)胞性貧血，紅細(xì)胞變形性指數(shù)減少，紅細(xì)胞串連呈緡錢狀?？捎?a href="/w/%E5%85%A8%E8%A1%80%E7%BB%86%E8%83%9E%E5%87%8F%E5%B0%91" title="全血細(xì)胞減少">全血細(xì)胞減少，外周血可出現(xiàn)少量(<5%)不典型幼稚漿細(xì)胞，既小淋巴樣細(xì)胞或漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞;血沉增快;血清蛋白電泳可見M蛋白，隨著患者的年齡的增長(zhǎng)，M蛋白的出現(xiàn)率就越高，大于50歲患者，M蛋白的升高率為3.5%，而80～90歲者則為11%。免疫電泳發(fā)現(xiàn)單克隆IgM明顯增多，所有患者均有IgM升高，被認(rèn)為是一種循環(huán)腫瘤標(biāo)志物。
Sia試驗(yàn)為巨球蛋白血癥的快速篩選試驗(yàn)，將病人血清滴入蒸餾水的試管中，立刻出現(xiàn)沉淀。此外，巨球蛋白中10%以上具有冷沉淀性質(zhì)，遇冷呈膠凍狀。
2.骨髓檢查 可見異常漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞增生，這些淋巴細(xì)胞具有豐富的合成和分泌免疫球蛋白的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和發(fā)達(dá)的高爾基體等分泌型細(xì)胞的特征。
3.染色體核型檢查 Hirase等報(bào)道2例原發(fā)性巨球蛋白血癥患者，其染色體核型分別為t(11;18)(q21;q21)、t(2;11;18)(q21-23;q21;q21)，而B細(xì)胞淋巴瘤的染色體核型為t(11;18)(q21;q21)，因而提出原發(fā)性巨球蛋白血癥可能是B細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)變型。
4.尿液檢查 腎損害表現(xiàn)時(shí)可見蛋白尿及血尿，蛋白尿多為輕～中度，偶爾可發(fā)展至腎病綜合征范圍的蛋白尿，腎小球?yàn)V過率降低，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，腎小管濃縮功能障礙。當(dāng)淋巴樣細(xì)胞大量浸潤(rùn)時(shí)，通過免疫熒光顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)尿中常出現(xiàn)IgM及漿細(xì)胞樣細(xì)胞。尿免疫電泳檢查陽(yáng)性率可高達(dá)90%。尿輕鏈蛋白陽(yáng)性率為30%～50%。
1.病理檢查 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血栓形成，血栓中含有多量IgM，纖維蛋白較少，故亦稱“假血栓”。腎小球基底膜內(nèi)側(cè)有IgM沉積物，光鏡下呈高度嗜酸性，PAS染色呈深紫色，Trichrome染色呈紅色或綠色。此外，腎小球系膜區(qū)也有PAS染色陽(yáng)性沉積物，系膜呈結(jié)節(jié)狀，在光鏡下不易與糖尿病腎小球硬化癥相鑒別。
2.影像學(xué)檢查 如果繼發(fā)淀粉樣變性，可見兩腎明顯增大。骨骼影像學(xué)檢查一般無(wú)溶骨性病灶。
原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害的鑒別診斷
原發(fā)性巨球蛋白血癥應(yīng)與以下疾病相鑒別：
1.IgM型MGUS 主要特征為血清IgM濃度<20g/L，且不會(huì)隨病程發(fā)展而增加;無(wú)貧血、肝脾腫大、淋巴結(jié)病變和全身癥狀，一般無(wú)明顯的蛋白尿，沒有或只有極少量尿本周蛋白和骨髓微小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。
2.伴有IgM水平增加的淋巴增生性疾病 除IgM濃度一般<30g/L和高黏滯血癥發(fā)生率較WM低外，亦有貧血或其他全身癥狀，其生存時(shí)間或其他特征均與WM無(wú)明顯差異。對(duì)于并發(fā)高濃度的IgM(>30g/L)的淋巴增生性疾病(稱為淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤)目前尚無(wú)統(tǒng)一意見與WM鑒別。
3.隱匿性WM 是指某些WM病人無(wú)全身癥狀，但有IgM水平>30g/L、輕微貧血和骨髓有中等度淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)。這些病人具有隱匿性巨球蛋白血癥的特征，類似于冒煙型(smoldering)多發(fā)骨髓瘤，在出現(xiàn)癥狀前無(wú)須治療，他們?nèi)钥砷L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定狀態(tài)。
4.高黏滯血癥 本病的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和“相對(duì)”血清黏度測(cè)定。但相對(duì)血清黏度與血清異常免疫球蛋白濃度并不呈線性相關(guān)關(guān)系。這種差異與免疫球蛋白的聚集能力、多聚程度、冷沉淀能力和體外優(yōu)球蛋白形成等因素有關(guān)。臨床上往往可見血清黏度輕度升高，而臨床癥狀和體征極為典型，應(yīng)注意與本病鑒別。
5.繼發(fā)性巨球蛋白血癥。
6.原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害還應(yīng)與其他原因所致的腎臟疾病相鑒別。
原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害的并發(fā)癥
本病引起腎損害時(shí)其主要并發(fā)癥是易導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害的西醫(yī)治療
(一)治療
早期病情穩(wěn)定、癥狀輕微或發(fā)展緩慢時(shí)可不予治療;如癥狀明顯，有出血、貧血、肝、脾、淋巴結(jié)腫大及黏滯度過高癥狀，則應(yīng)予以治療。本病治療的主要目的是減低血漿巨球蛋白濃度及高黏滯血癥。臨床常用的主要藥物有：
1.烷化劑 尤其是苯丁酸氮芥、嘌呤核苷類似物氟達(dá)拉濱(fludarabine), 克拉屈濱(cladribine)和rituximad。
苯丁酸氮芥標(biāo)準(zhǔn)療法為6～8mg/d口服，有效率在50%以上，中位生存期為5年。小劑量苯丁酸氮芥(瘤可寧)(CB1348)連續(xù)口服，初始6～8mg/d，持續(xù)2～4周，然后給予維持量(2～6mg/d)。維持時(shí)間數(shù)年，直到緩解。
環(huán)磷酰胺常用量為150～200mg/d口服，以抑制巨球蛋白合成。
鹽酸氮芥及糖皮質(zhì)類固醇也可使用。有人認(rèn)為采用M治療方案可取得較滿意效果。
青霉胺200～400mg/d，3次/d，口服，劑量可漸加至1g/d，可使巨球蛋白二硫鍵分離，破壞IgM分子，使血液黏滯度降低。
近年來(lái)有人主張應(yīng)用M2方案，認(rèn)為療效優(yōu)于苯丁酸氮芥(瘤可寧)，且對(duì)血黏度過高綜合征尤為適宜。腎上腺皮質(zhì)激素多不主張應(yīng)用。
2.血漿置換療法 高黏滯血癥明顯者可采用該療法，能使癥狀迅速緩解，靜脈滴注低分子右旋糖酐以降低血液黏稠度。由于血黏滯度與IgM濃度相平行，如血清巨球蛋白濃度下降15%～20%，常可促使血黏滯度明顯降低，因此第一次血漿置換治療，必須置換半數(shù)以上全身血漿容量，才可能取得明顯療效，而且為保持療效，需1～2個(gè)月重復(fù)置換，每次需置換400～800ml血漿。
3.免疫治療 應(yīng)用抗CD20單克隆抗體進(jìn)行治療，30%的患者有效;可應(yīng)用移植骨髓或外周血干細(xì)胞來(lái)治療。Weide等報(bào)道1例對(duì)烷化劑有抵抗的WM患者，在應(yīng)用抗CD20、單克隆抗體(rituximab)治療后，可誘導(dǎo)血液的完全緩解。
(二)預(yù)后
本病患者平均壽命自有癥狀起一般為38～40個(gè)月。有些學(xué)者依其預(yù)后將本病分為良性和惡性兩類。良性者未經(jīng)化療可生存8年，甚至15年。惡性則病情進(jìn)展迅速，平均生存期為3～4年。若起病時(shí)無(wú)明顯貧血，血清IgM濃度甚低<23g/L，白蛋白正常(>30g/L)，則預(yù)后較好。預(yù)后與治療反應(yīng)有明顯相關(guān)性，治療有效者，平均生存期自診斷日起約4年，治療無(wú)效者一般為2年。死亡原因大多為貧血、衰竭、出血、感染及高黏滯血癥。研究顯示臨床癥狀明顯并需治療的MW、年齡>70歲及體重減輕或存在冷球蛋白血癥病人，預(yù)后最差。
原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害的護(hù)理
本病的治療根據(jù)病人病情輕重、良惡和不同時(shí)期給以不同的治療，若病人無(wú)癥狀?？杀３侄嗄攴€(wěn)定而不需治療，只需嚴(yán)密的隨訪。對(duì)己病患者及早積極對(duì)癥治療是減少死亡率，延長(zhǎng)生存期的必要手段。
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