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鈣拮抗藥 鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類(lèi) 鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用 常用鈣拮抗藥 鈣拮抗藥制劑及用法

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鈣拮抗藥（calcium antagonists）是一類(lèi)阻滯Ca²⁺從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴(lài)性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物，又稱(chēng)鈣通道阻滯藥。第一個(gè)鈣拮抗藥維拉帕米對(duì)心有負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，早期曾被認(rèn)為是β受體阻斷藥。1967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉帕米在降低心肌收縮性時(shí)并不影響膜電位的變化和振幅，其作用與脫鈣的情況相同，認(rèn)為其機(jī)制是阻滯或減少Ca²⁺向細(xì)胞的內(nèi)流，并首次提出鈣拮抗藥名稱(chēng)。

鈣拮抗藥是發(fā)展迅速的一類(lèi)藥物，包含許多化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的化合物，已廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病。

第一節(jié) 鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類(lèi)

一、鈣離子的生理意義

鈣是體內(nèi)重要的陽(yáng)離子之一，具有多項(xiàng)生理作用，早年知鈣是心搏動(dòng)、血液凝固所必需，現(xiàn)知鈣還參與許多生理、生化反應(yīng)，包括神經(jīng)細(xì)胞興奮性，遞質(zhì)釋放，肌肉收縮，腺體分泌，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等（表21-1）。

表21-1 Ca²⁺調(diào)節(jié)的細(xì)胞過(guò)程與鈣拮抗藥的效應(yīng)

二、鈣通道的類(lèi)型與分子結(jié)構(gòu)

鈣通道是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca²⁺及Ba²⁺能通透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當(dāng)膜電位接近—40mV時(shí)，鈣通道開(kāi)放率明顯增加，單個(gè)鈣通道每秒鐘可通過(guò)3×10⁶個(gè)Ca²⁺。

1．根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類(lèi)，即電壓門(mén)控性（voltage-gated）和配體門(mén)控性（ligand-gated）鈣通道。鈣拮抗藥對(duì)前者的阻滯作用比對(duì)后者為強(qiáng)。電壓門(mén)控性鈣通道中，根據(jù)電導(dǎo)值、動(dòng)力學(xué)特性等的不同，又分為幾種亞型，現(xiàn)知有L、T、N、P型。L型（long-lasting）開(kāi)放時(shí)間久，約10～20ms，表現(xiàn)為持續(xù)長(zhǎng)時(shí)鈣內(nèi)流，電導(dǎo)值25pS，激活電位-10mV，失活電位-60～-10mV ,衰變時(shí)間>500ms。T型（transient）的開(kāi)放時(shí)間短暫，引起瞬間短小Ca²⁺電流，電導(dǎo)值9pS,激活電位-70mV，失活電位-100～-60mV，衰變時(shí)間20～50ms。N型（neither L nor T）見(jiàn)于神經(jīng)元中，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，電導(dǎo)值13pS，激活電位-10mV，失活電位-100～-40mV，衰變時(shí)間50～80 ms。P型最初在哺乳動(dòng)物小腦浦肯野細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，故名，電導(dǎo)值隨條件不同變動(dòng)在9～19pS之間，激活電位-50mV，失活極慢，t_1/2約1s。隨著研究深入，可能會(huì)有新的亞型被發(fā)現(xiàn)。

2．對(duì)鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個(gè)亞單位所組成，即α₁（175kD）,α₂(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α₁與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α₂.γ.δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖21-1。

圖21-1 鈣通道各亞單位位置示意圖

 P磷酸化部位 Ψ糖基化部位

α₁亞單位是主要功能單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點(diǎn)）也在α₁上。α₁亞單位有4個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個(gè)跨膜α-螺旋片段，分別稱(chēng)S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6個(gè)帶正電荷精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓傳感器。S5與S6之間較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ca²⁺通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合部位。硝苯地平等二氫吡啶類(lèi)藥的結(jié)合位點(diǎn)主要在Ⅲ域S6及其細(xì)胞外側(cè)，另也結(jié)合于Ⅳ域S6及其胞外側(cè)，所以認(rèn)為二氫吡啶類(lèi)作用于細(xì)胞膜外側(cè)，維拉帕米的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上，所以認(rèn)為它作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。這些鈣拮抗藥與鈣通道結(jié)合后，引起通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，終而阻滯Ca²⁺向細(xì)胞的內(nèi)流。

三．鈣拮抗藥的分類(lèi)

鈣拮抗藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于1987年布鈣拮抗藥的分類(lèi)，先按藥對(duì)鈣通道的選擇性分為兩類(lèi)；再按藥對(duì)心血管系的作用，將藥分為6類(lèi)。

（一）選擇性鈣拮抗藥

1．苯烷胺類(lèi)，維拉帕米、加洛帕米。

圖21-2 鈣通道α亞單位的分子結(jié)構(gòu)與二類(lèi)受體的結(jié)合位點(diǎn)

2．二氫吡啶類(lèi)，硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平等。

3．地爾硫類(lèi)，地爾硫 。

（二）非選擇性鈣拮抗藥

1．氟桂嗪類(lèi)，氟桂嗪、桂利嗪等。

2．普尼拉明類(lèi)，普尼拉明等。

3．其他類(lèi)，哌克昔林等。

鈣拮抗藥 | 鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用

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