藥理學(xué)/苯二氮平類
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苯二氮平類（benzodiazepines）多為1，4-苯并二氮平的衍生物。臨床常用的有20余種。雖然它們結(jié)構(gòu)相似，但不同衍生物之間，抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、肌肉松弛和安定作用則各有側(cè)重。本節(jié)只討論主要用于鎮(zhèn)靜催眠的衍生物，包括地西泮（diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam,氟安定）、氯氮平（chlordiazepoxide）、奧沙西泮（oxazepam）和三唑侖（triazolam）。
表14-1 苯二氮平類的結(jié)構(gòu)、半衰期和劑量比較表
- 包括活性代謝產(chǎn)物的半衰期；氯氮 R4為→O，其他藥R4無取代
【藥理作用和臨床應(yīng)用】
1．抗焦慮作用 苯二氮平類小于鎮(zhèn)靜劑量時即有良好的抗焦慮作用，顯著改善緊張、憂慮、激動和失眠等癥狀。這可能是選擇性作用于邊緣系統(tǒng)的結(jié)果。主要用于焦慮癥。對持續(xù)性焦慮狀態(tài)則宜選用長效類藥物。對間斷性嚴(yán)重焦慮患者則宜選用中、短效類藥物。臨床常用地西泮和氯氮平。
2．鎮(zhèn)靜催眠作用 苯二氮平類縮短睡眠誘導(dǎo)時間，延長睡眠持續(xù)時間。所有催眠藥均縮短快動眼睡眠時相（REM），停藥時則代償性反跳延長，而使夢魘增多。但本類藥物對REM影響較小，停藥后代償性反跳較輕，由此引起的停藥困難亦較小，是其優(yōu)點之一。近年報道，苯二氮平類連續(xù)應(yīng)用，則可引起明顯的依賴性而發(fā)生停藥困難，應(yīng)予警惕。
由于本類藥物安全范圍大，鎮(zhèn)靜作用發(fā)生快而確實，且可產(chǎn)生暫時性記憶缺失，用于麻醉前給藥，可緩和患者對手術(shù)的恐懼情緒，減少麻醉藥用量而增加其安全性，使患者對術(shù)中的不良刺激在術(shù)后不復(fù)記憶。這些作用均優(yōu)于嗎啡和氯丙嗪。同理，臨床也常用于心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥。多用地西泮靜脈注射。
3．抗驚厥作用 所有苯二氮平類藥物都有抗驚厥作用，其中地西泮和三唑侖的作用尤為明顯，臨床用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是目前用作癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。對于其他類型的癲癇發(fā)作則以硝西泮和氯硝西泮的療效為較好（詳?shù)谑逭拢?/p>
4．中樞性肌肉松弛作用 動物實驗證明，本類藥物對去大腦僵直有明顯肌肉松弛作用。對人類大腦損傷所致肌肉僵直也有緩解作用。但有報道認(rèn)為其療效并不比其他中樞抑制藥為佳。
【作用機制】放射配體結(jié)合試驗證明，腦內(nèi)有地西泮的高親和力的特異結(jié)合位點苯二氮平受體。其分布以皮質(zhì)為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦，再次為腦干和脊髓。這種分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致。電生理實驗證明，苯二氮平類能增強GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)；還有增強GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用。GABAA受體是氯離子通道的門控受體，由兩個α和兩個β亞單位（α2β2）構(gòu)成Cl-通道（圖14-1）。β亞單位上有GABA受點，當(dāng)GABA與之結(jié)合時，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，使神經(jīng)細胞超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。在α亞單位上則有苯二氮平受體，苯二氮平與之結(jié)合時，并不能使Cl-通道開放，但它通過促進GABA與GABAA受體的結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加（不是使Cl-通道開放時間延長或使Cl-流增大），更多的Cl-內(nèi)流。這就是目前關(guān)于GABAA受體苯二氮平受體-Cl-通道大分子復(fù)合體的概念。現(xiàn)在苯二氮平受體/GABAA受體的基因密碼已被克隆，并在爪蟾卵上得到表達。
【體內(nèi)過程】苯二氮平類口服吸收良好，約1小時達血藥峰濃度。其中三唑侖吸收最快；奧沙西泮和氯氮平口服吸收較慢，肌肉給藥吸收也緩慢，且不規(guī)則。欲快速顯效時，應(yīng)靜脈注射。
苯二氮平類血漿蛋白結(jié)合率較高。其中地西泮的血漿蛋白結(jié)合率高達99%。由于脂溶性很高，使之能迅速向組織中分布并在脂肪組織中蓄積。靜脈注射時首先分布至腦和其他血流豐富的組織和器官。腦脊液中濃度約與血清游離藥物濃度相等。隨后進行再分布而蓄積于脂肪和肌組織中。其分布容積很大，老年患者更大。
此類藥物主要在肝藥酶作用下進行生物轉(zhuǎn)化。但多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物（尤其是其N-去甲基代謝物—去甲地西泮）具有與母體藥物相似的活性，而其半衰期則比母體藥物更長。例如氟西泮的血漿t1/2僅2～3小時，而其主要活性代謝產(chǎn)物N-去烷基烷氟西泮的t1/2卻在50小時以上。連續(xù)應(yīng)用長效類藥物時，應(yīng)注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)蓄積。苯二氮平類及其代謝物最終均與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，經(jīng)腎排出。結(jié)構(gòu)中含羥基者可直接與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，這一途徑較少受其他因素影響。結(jié)構(gòu)上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物化轉(zhuǎn)化時，硝基還原為氨基，進一步乙酰化為乙酰氨基，這兩種代謝物均無生物活性，且此代謝途徑也較少受其他因素影響。但本類藥物在體內(nèi)的氧化代謝過程則易受肝功能、老年和同時飲酒的抑制，使t1/2延長。圖14-2示苯二氮平類幾種藥物的生物轉(zhuǎn)化過程。
圖14-1 GABAA受體在細胞膜上的模式圖
▲加糖基的位點；cAMP依賴性磷酸化部位；
細胞外親水序列中兩個C構(gòu)成β-結(jié)構(gòu)環(huán)
（自Bornard E.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987；10:502）
【不良反應(yīng)】治療量連續(xù)用藥可出現(xiàn)頭昏、嗜睡、乏力等反應(yīng)，長效類尤易發(fā)生。大劑量偶致共濟失調(diào)。過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范圍大，發(fā)生嚴(yán)重后果者少。靜脈注射對心血管有抑制作用，治療量口服則無此作用。同時應(yīng)用其他中樞抑制藥、嗎啡和乙醇等可顯著增強毒性。因可透過胎盤屏障和隨乳汁分泌，孕婦和哺乳婦女忌用。本類藥物雖無明顯藥酶誘導(dǎo)作用，但長期用藥仍可產(chǎn)生一定耐受性，需增加劑量。久服可發(fā)生依賴性和成癮，停藥時出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀（失眠、焦慮、激動、震顫等）。與巴比妥類相比，本類藥物的戒斷癥狀發(fā)生較遲、較輕。
圖14-2 苯二氮平類的代謝（* =活性代謝物）
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