利必通
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利必通 片劑
Lamictal
制造商
藥理作用
藥理學(xué)研究的結(jié)果提示拉莫三嗪是一種電壓性的鈉離子通道阻滯劑。在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中，它反復(fù)放電和抑制病理性釋放谷氨酸（這種氨基酸對(duì)癲癇發(fā)作的形成起著關(guān)鍵性的作用），也抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)。在為評(píng)價(jià)藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用而設(shè)計(jì)的試驗(yàn)中，健康志愿者服用拉莫三嗪240 mg，所得結(jié)果與安慰劑無(wú)異 ；然而1000 mg苯妥英和10 mg安定都顯著地?fù)p害細(xì)微的視覺(jué)運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)和眼球運(yùn)動(dòng)，增加和產(chǎn)生主觀的鎮(zhèn)靜作用。另一項(xiàng)研究中，單劑口服600 mg的卡馬西平明顯地?fù)p害了細(xì)微視覺(jué)運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)和眼球運(yùn)動(dòng)，此時(shí)身體的擺動(dòng)和心率均增加 ；然而，使用150 mg和300 mg劑量的拉莫三嗪，結(jié)果與安慰劑無(wú)差異。
藥代動(dòng)力學(xué)
拉莫三嗪在腸道內(nèi)迅速而完全地被吸收，沒(méi)有明顯的首過(guò)代謝。口服給藥后在2.5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，進(jìn)食后的達(dá)峰時(shí)間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)單次最高給藥劑量達(dá)450 mg時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線仍呈線性，穩(wěn)態(tài)的最高血藥濃度在個(gè)體之間差異頗大，但在同一個(gè)體濃度的差異很小。血漿蛋白結(jié)合率約為55% ；從血漿蛋白置換出來(lái)而引起毒性的可能性極低，分布容積為0.92-1.22 L/mg。在健康成人，平均穩(wěn)態(tài)清除率是39±14 mL/分。
拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物，然后由尿中消除。尿中排出的原形藥不足10%，在糞便中所排除的與藥物有關(guān)的物質(zhì)僅約2%，清除率和半衰期與劑量無(wú)關(guān)。健康成人平均消除半衰期是24-35小時(shí)。UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶已被驗(yàn)明是負(fù)責(zé)拉莫三嗪的代謝酶。在一項(xiàng)Gilbert綜合征的受試者研究中，平均表觀清除率比正常對(duì)照者下降32%，但比值仍在一般人群的范圍內(nèi)。本藥輕度誘導(dǎo)自身代謝取決于劑量，然而無(wú)本藥影響其它抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)之證據(jù)。
本藥與細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物之間的相互作用也未必可能發(fā)生，而本藥的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，平均半衰期縮短到14小時(shí)左右 ；當(dāng)單獨(dú)與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均半衰期增加到近70小時(shí)。清除率隨體重調(diào)整，兒童高于成人，5歲以下的兒童最高。在一般情況下，拉莫三嗪的半衰期在兒童短于成人；當(dāng)與酶誘劑如卡馬西平和苯妥英同用時(shí)，平均值接近7小時(shí) ；當(dāng)單獨(dú)與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均值增加到接近45-50小時(shí)。
迄今，拉莫三嗪在老年癲癇病人的藥代動(dòng)力學(xué)尚未進(jìn)行專門(mén)研究。然而，12例年齡在65-76歲間的健康志愿者的單劑量研究和144例包括25位65歲和超過(guò)65歲病人的群體分析都表明對(duì)老年人不需調(diào)整劑量。對(duì)腎衰病人服用拉莫三嗪沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)，腎衰的受試者中，單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)未受到很大影響 ；但是，由于腎清除率的下降血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加了近8倍。
【 成 份 】 本品主要成分及其化學(xué)名稱為3,5-二氨基-6-(2, 3-二氯苯基)-as-三吖嗪
【 性 狀 】 本品為淡黃色、方圓形片。一面為多面形，另一面壓印 “Lamictal 50”(50mg 片劑)或“Lamictal 100” (100mg 片劑)。
【 適 應(yīng) 癥 】 癲癇： 對(duì)12歲以上兒童及成人的單藥治療： 1. 簡(jiǎn)單部分性發(fā)作 2. 復(fù)雜部分性發(fā)作 3. 續(xù)發(fā)性全身強(qiáng)直- 陣攣性發(fā)作 4. 原發(fā)性全身強(qiáng)直- 陣攣性發(fā)作目前暫不推薦對(duì)十二歲以下兒童采用單藥治療，因?yàn)樯形吹玫綄?duì)這類特殊目標(biāo)人群所進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)的相應(yīng)數(shù)據(jù)。兩歲以上兒童及成人的添加療法 ( add-on therapy ) ： 1. 簡(jiǎn)單部分性發(fā)作 2. 復(fù)雜部分性發(fā)作 3. 續(xù)發(fā)性全身強(qiáng)直- 陣攣性發(fā)作 4. 原發(fā)性全身強(qiáng)直- 陣攣性發(fā)作
【 用法用量 】 服用方法：本品應(yīng)用少量水整片吞服。為保證治療劑量的維持，需監(jiān)測(cè)病人體重，在體重發(fā)生變化時(shí)要核查劑量。如果計(jì)算出的拉莫三嗪的劑量(用于兒童和肝功能受損患者)不是整片數(shù)，則所用的劑量應(yīng)取低限的整片數(shù)。當(dāng)采用本品單藥治療而停用其它聯(lián)用的抗癲癇藥物或其它抗癲癇藥物增加到本品的添加治療方案中，應(yīng)考慮上述變化對(duì)拉莫三嗪藥代動(dòng)力學(xué)的影響(參見(jiàn)【藥物相互作用】)。單藥治療劑量：成人及12歲以上兒童：本品單藥治療的初始劑量是25mg,每日一次，連服兩周；隨后用50mg, 每日一次，連服兩周。此后，每隔1～2周增加劑量，最大增加量為50～100mg, 直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持劑量為100～200mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg拉莫三嗪才能達(dá)到所期望的療效。成人及12歲以上兒童單藥治療時(shí)所推薦的劑量遞增方法見(jiàn)下表： 1＋2周 3＋4周 通常維持量 25mg (每日一次) 50mg (每日一次) 100～200mg(每日一次或分兩次口服)為了達(dá)到維持量，可每隔1～2周增 加50～100mg劑量 為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過(guò)上表(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。添加療法 ( add-on therapy) 的劑量：成人及12歲以上兒童：對(duì)合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其他抗癲癇藥，本品的初始劑量為25mg，隔日服用，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次mg。此后，應(yīng)每隔1～2周增加劑量，最大增加量為25～50mg,直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日～200mg，一次或分兩次服用。對(duì)那些合用具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，本品的初始劑量為50mg, 每日一次，連服兩周；隨后兩周每日mg，分兩次服用。此后，每隔1～2周增加一次劑量，最大增加量為 100mg,直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日～400mg，分兩次服用。有些病人需每日服用本品700mg, 才能達(dá)到所期望的療效。如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用目前尚不清楚時(shí)，所增加的劑量應(yīng)該采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時(shí)的推薦劑量，隨后，劑量應(yīng)增加至達(dá)到最佳療效。成人及12歲以上兒童聯(lián)合用藥治療時(shí)推薦的劑量遞增方法見(jiàn)下表： 合用藥物 1～2周 3～4周 通常維持量 丙戊酸鈉加/不加其他抗癲癇藥 12.5mg(25mg,隔日一 次) 25mg (每日一次) 100～200mg(每日一次或分兩次服)為了達(dá)到維持量可每隔1－2周增加 25－50mg 酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥* 加/不加其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外) 50mg (每日一次) 100mg(分兩次服) 200～400mg(分兩次服)為了達(dá)到維持量可每隔1－2周增加100mg * 如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲癇酮 注意：如病人服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用目前尚不清楚時(shí),應(yīng)采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時(shí)的推薦劑量，隨后逐漸增加劑量至達(dá)到最佳療效。 為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過(guò)上表(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。肝功能受損患者的劑量：拉莫三嗪的初始、遞增和維持劑量在中度(Child-Pugh B級(jí))和重度(Child-Pugh C級(jí))肝功能受損患者通常應(yīng)分別減少約50%和75%。遞增和維持劑量應(yīng)按臨床療效進(jìn)行調(diào)整。
【 不良反應(yīng) 】 在雙盲、附加臨床試驗(yàn)中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發(fā)生率高達(dá)10%，服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹而導(dǎo)致停止拉莫三嗪的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開(kāi)始的前8周出現(xiàn)，停用拉莫三嗪后消失(參見(jiàn)［注意事項(xiàng)］)。曾有報(bào)告出現(xiàn)罕見(jiàn)的、嚴(yán)重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解(Lyell綜合征)。盡管停藥后大部分病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性斑痕，曾出現(xiàn)與死亡相關(guān)的罕見(jiàn)病例(參見(jiàn)［注意事項(xiàng)］)。嚴(yán)重皮疹的報(bào)告，如成人及12歲以上兒童的發(fā)生率約為1：1000。12歲以下兒童出現(xiàn)的危險(xiǎn)高于成人。有研究表明，12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為1：300至1：100(參見(jiàn)［注意事項(xiàng)］)。兒童最初發(fā)生的皮疹可能會(huì)被誤認(rèn)為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。此外，發(fā)生皮疹總的危險(xiǎn)性與下列因素很有關(guān)系： －拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過(guò)推薦劑量(參見(jiàn)［用法用量］)。－同時(shí)應(yīng)用丙戊酸鈉(參見(jiàn)［用法用量］)。出現(xiàn)皮疹的所有病人(成人和兒童)都應(yīng)迅速被評(píng)估，并立即停用拉莫三嗪，除非可確診皮疹與此藥無(wú)關(guān)。也有報(bào)告認(rèn)為皮疹是過(guò)敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大區(qū)別；罕見(jiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過(guò)敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴腺病)是十分重要的。如果出現(xiàn)癥狀和體征，應(yīng)告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應(yīng)的體征和癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即評(píng)估病人；如不能確定另有病因，應(yīng)停用本品。在利必通單藥治療的試驗(yàn)中，不良反應(yīng)的報(bào)告包括頭痛、疲倦、皮疹、惡心、頭暈、嗜睡和失眠。其他的不良體驗(yàn)包括復(fù)視、視力模糊、結(jié)膜炎、頭昏、嗜睡、頭痛、疲倦、胃腸道紊亂(包括嘔吐和腹瀉)、激惹/攻擊行為、共濟(jì)失調(diào)、焦慮、精神混亂和幻覺(jué)。曾有與過(guò)敏綜合征有關(guān)或無(wú)關(guān)的血液學(xué)異常的報(bào)告，包括中性白細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細(xì)胞減少癥和非常罕見(jiàn)的再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。曾有運(yùn)動(dòng)紊亂如抽搐、不安、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫和震顫的報(bào)告。曾有先前患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏癥狀的報(bào)告，個(gè)別有錐體外系作用和舞蹈病手足徐動(dòng)癥的報(bào)告。曾有肝功能檢查升高的報(bào)告，罕有肝功能異常包括肝功能衰竭的報(bào)告。肝功能異常的出現(xiàn)通常與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，但也有無(wú)明顯過(guò)敏征象的個(gè)別病例的報(bào)告。
【 禁 忌 】 禁用于已知對(duì)拉莫三嗪和本品中任何成分過(guò)敏的患者。
【 注意事項(xiàng) 】 曾有皮膚不良反應(yīng)的報(bào)告，一般發(fā)生在拉莫三嗪(利必通)開(kāi)始治療的前8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見(jiàn)嚴(yán)重的、危及生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)和毒性上皮壞死溶解(TEN)的報(bào)道(參見(jiàn)［不良反應(yīng)］)。嚴(yán)重皮疹如SJS綜合征，在成人及12歲以上兒童的發(fā)生率約為1:1000。12歲以下兒童發(fā)生的危險(xiǎn)高于成人。有研究表明12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為1:300～1:100 (參見(jiàn)［不良反應(yīng)］)。兒童最初發(fā)生的皮疹可能會(huì)被誤認(rèn)為是感染；在本品治療的前8周， 如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。此外，發(fā)生皮疹總的危險(xiǎn)性與下列因素很有關(guān)系：－拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過(guò)推薦劑量(參見(jiàn)［用法用量］)。－同時(shí)應(yīng)用丙戊酸鈉(參見(jiàn)［用法用量］)。出現(xiàn)皮疹的所有病人(成人和兒童)都應(yīng)迅速被評(píng)估，并立即停用拉莫三 嗪，除非可確診皮疹與此藥無(wú)關(guān)。也有報(bào)告認(rèn)為皮疹是過(guò)敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀， 包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大區(qū)別；罕見(jiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過(guò)敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴腺病)是十分重要的。如果出現(xiàn)癥狀和體征，應(yīng)告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應(yīng)的體征和癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即評(píng)估病人；如不能確定另有病因，應(yīng)停用本品。當(dāng)與其他抗癲癇藥合用時(shí)，突然停用本品可引起癲癇反彈發(fā)作。除非出于安全性的考慮(例如皮疹)要求突然停藥，否則本品的劑量應(yīng)該在兩周內(nèi)逐漸減少至停藥。在拉莫三嗪添加療法的臨床試驗(yàn)期間，曾罕見(jiàn)伴癲癇持續(xù)狀態(tài)的快速、進(jìn)行性疾病，如橫紋肌溶解、多器官失調(diào)和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，隨后出現(xiàn)死亡。拉莫三嗪與上述反應(yīng)的關(guān)系尚未建立。本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長(zhǎng)期治療時(shí)就有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類長(zhǎng)期給藥達(dá)一年，拉莫三嗪對(duì)血紅蛋白的濃度、細(xì)胞平均容量和血清或紅細(xì)胞的葉酸濃度沒(méi)有引起明顯的變化; 用藥長(zhǎng)達(dá)五年對(duì)紅細(xì)胞的葉酸濃度也無(wú)明顯的影響。在晚期腎衰病人的單劑量研究中，血漿中拉莫三嗪的濃度沒(méi)有明顯改變。但是，可以預(yù)計(jì)葡萄糖醛酸代謝物會(huì)蓄積；因此，腎衰病人應(yīng)慎用。嚴(yán)重肝功能受損病人(Child-Pugh C級(jí))，初始和維持劑量應(yīng)減少75%。嚴(yán)重肝功能受損病人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響兩項(xiàng)志愿者參加的研究證明拉莫三嗪對(duì)細(xì)微視覺(jué)運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)、眼球活動(dòng)、身體擺動(dòng)和主觀鎮(zhèn)靜作用的影響與安慰劑沒(méi)有不同。在拉莫三嗪的臨床試驗(yàn)中，神經(jīng)病學(xué)上的不良反應(yīng)如頭暈和復(fù)視曾有報(bào)道。因?yàn)樗锌拱d癇藥物的治療都存在個(gè)體差異，病人應(yīng)就駕駛和癲癇的特殊問(wèn)題咨詢醫(yī)生。
【 孕婦及哺乳期婦女用藥 】 生育力：在動(dòng)物的生殖實(shí)驗(yàn)中，本品不損害生育力。本品對(duì)人類生育力的影響尚無(wú)經(jīng)驗(yàn)。致畸性：本品是一種弱的二氫葉酸還原酶抑制劑。妊娠期母親使用葉酸抑制劑治療時(shí)，理論上有胎兒致畸的危險(xiǎn)。但是，在動(dòng)物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的劑量超過(guò)人類治療劑量時(shí)并未有致畸作用。妊娠期：人類妊娠期使用拉莫三嗪的資料不足，還不能評(píng)價(jià)其安全性。妊娠期不應(yīng)使用拉莫三嗪，或權(quán)衡利弊。哺乳期：哺乳期使用拉莫三嗪的資料有限。初步資料顯示拉莫三嗪能進(jìn)入乳汁，其濃度通?？蛇_(dá)到血漿濃度的40～60%。在少數(shù)已知是用母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，拉莫三嗪的血漿濃度達(dá)到可以出現(xiàn)藥理作用的水平。哺乳喂養(yǎng)的潛在益處應(yīng)超過(guò)嬰兒出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。
【 兒童用藥 】 單藥治療劑量：兩歲至十二歲兒童：因?yàn)閷?duì)兒童進(jìn)行的相應(yīng)的研究所獲得的數(shù)據(jù)尚不充分，故無(wú)法推薦對(duì)于十二歲以下兒童進(jìn)行單藥治療的劑量。添加療法 ( add-on therapy) 的劑量：兒童(2～12 歲)：服用丙戊酸鈉加/不加任何其他抗癲癇藥的病人，本品的初始劑量是0.15mg/kg/日，每日服用一次，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次mg/kg。此后，應(yīng)每隔1～2周增加劑量，最大增加量為0.3mg/kg, 直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為1～5mg/kg/日，單次或分兩次服用。服用具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的病人，不論加或不加其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，本品的初始劑量為0.6mg/kg/日，分兩次服，連服兩周；隨后兩周劑量為1.2mg/kg/日。此后，應(yīng)每隔1－2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/kg,直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量是5～15mg/kg/日，分兩次服用。如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用目前尚不清楚，所增加的劑量應(yīng)采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時(shí)的推薦劑量,直至達(dá)到最佳療效。兒童(2～12歲)藥物聯(lián)合治療時(shí)推薦的劑量遞增方法(每日總量mg/kg/日)見(jiàn)下 表。 合用藥物 1＋2周 3＋4周 通常維持量 丙戊酸鈉加/ 不加其他抗癲癇藥 0.15mg/kg** ( 每日 一 次) 0.3mg/ kg(每日一次) 可每隔1～2周增加0.3 mg/kg，以達(dá)到維持量1～5mg (每日一次或分兩次服) 酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥* 加/不加其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外) 0.6mg/kg(分兩次服) 1.2mg/kg(分兩次服) 可隔1～2周增加1.2mg/kg,以達(dá)到維持量5～15mg/kg (分兩次服) *如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲癇酮 注意：如病人服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用目前尚不清楚時(shí)，應(yīng)采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時(shí)的推薦劑量，隨后逐漸增加劑量至達(dá)到最佳療效。 ** 注意：如果計(jì)算出每日劑量為1～2mg時(shí)，前兩周應(yīng)服用本品2mg, 隔日一次。如果計(jì)算的劑量小于1mg，則不應(yīng)服用本品。為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后遞增的劑量都不要超過(guò)上表(參見(jiàn)［注意事項(xiàng)］)。 2～6歲的病人：所需的維持量可在推薦劑量范圍的高限。年齡小于2歲的兒童：小于2歲的兒童，沒(méi)有使用本品的足夠資料。
【 老年用藥 】 老年人拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)與年輕人沒(méi)有明顯區(qū)別，因此不需要對(duì)推薦方案進(jìn)行劑量調(diào)整。
【藥物相互作用】 誘導(dǎo)肝藥物代謝酶的抗癲癇藥(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲癇酮)會(huì)增強(qiáng)拉莫三嗪的代謝，而需增加使用劑量。丙戊酸鈉與拉莫三嗪競(jìng)爭(zhēng)肝藥物代謝酶，可降低拉莫三嗪的代謝，拉莫三嗪的平均半衰期增加近兩倍。沒(méi)有證據(jù)表明拉莫三嗪能產(chǎn)生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制作用。拉莫三嗪可誘導(dǎo)自身代謝，但此作用是有限性的，無(wú)明顯的臨床意義。與本品合用時(shí)其它抗癲癇藥的血漿濃度的改變雖有報(bào)道，但對(duì)照研究并未顯示本品對(duì)其它合用抗癲癇藥的血漿濃度有任何影響。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示拉莫三嗪并不能從蛋白結(jié)合部位上置換其他抗癲癇藥。正在服用卡馬西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的報(bào)告，包括頭痛、惡心、視力模糊、頭暈、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)。這些反應(yīng)在減少卡馬西平的劑量后通常都會(huì)消失。在一項(xiàng)12名女性志愿者參加的研究中，給予口服避孕藥后，拉莫三嗪不影響血漿中乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的濃度。然而，服用口服避孕藥的病人采用其他慢性治療時(shí)，月經(jīng)出血的任何變化應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告。
【 藥物過(guò)量 】 癥狀和體征：曾有急性攝入超過(guò)最大治療劑量10～20倍的報(bào)告。藥物過(guò)量會(huì)引起眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)受損和昏迷等癥狀。處置：一旦發(fā)生藥物過(guò)量，病人應(yīng)住院治療，并給予適當(dāng)?shù)?a href="/w/%E6%94%AF%E6%8C%81%E7%96%97%E6%B3%95" title="支持療法">支持療法；如需要， 應(yīng)進(jìn)行洗胃。
【 藥物毒理 】 1.藥理作用作用機(jī)制：藥理學(xué)研究結(jié)果提示拉莫三嗪是一種封閉電壓應(yīng)用依從性的鈉離子高通道阻滯劑。在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中，它產(chǎn)生一種應(yīng)用和電壓依從性阻滯持續(xù)的反復(fù)放電，同時(shí)抑制病理性谷氨酸釋放(這種氨基酸對(duì)癲癇發(fā)作的形成起著關(guān)鍵性 的作用)，也抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)。藥效學(xué)：在評(píng)價(jià)藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的試驗(yàn)中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得結(jié)果與安慰劑無(wú)異；然而1000mg苯妥英和10mg安定均明顯損害細(xì)微視覺(jué)運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)和眼球運(yùn)動(dòng)，增加身體的擺動(dòng)和產(chǎn)生主觀的鎮(zhèn)靜作用。在另一項(xiàng)研究中，單劑口服600mg的卡馬西平明顯損害了細(xì)微視覺(jué)運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)和眼球運(yùn)動(dòng)，此時(shí)身體的擺動(dòng)和心率均增加；然而，服用150mg和300mg劑量的拉莫三嗪，結(jié)果與安慰劑無(wú)差異。 3.毒理研究突變性：大范圍的致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果表明，本品對(duì)人類無(wú)遺傳學(xué)危險(xiǎn)。致癌性：在大、小鼠的長(zhǎng)期研究中，本品無(wú)致癌性。
【 藥代動(dòng)力學(xué) 】 拉莫三嗪在腸道內(nèi)吸收迅速、完全，沒(méi)有明顯的首過(guò)代謝?？诜o藥后約2.5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)食后的達(dá)峰時(shí)間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)單次最高給藥劑量達(dá)450mg時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線仍呈線性。穩(wěn)態(tài)時(shí)最高血藥濃度在不同個(gè)體之間差異較大，但在同一個(gè)體，濃度的差異很小。血漿蛋白結(jié)合率約為55%；從血漿蛋白置換出來(lái)引起毒性的可能性極低，分布容積為0.92～1.22L/kg。健康成人，平均穩(wěn)態(tài)清除率為39±14mL/min 。拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物，然后經(jīng)尿排泄。尿中排出的原形藥不足10%。糞便中所排除的與藥物有關(guān)的物質(zhì)僅約為2%。清除率和半衰期與劑量無(wú)關(guān)。健康成人的平均消除半衰期是24～35小時(shí)。UDP－葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶已被證實(shí)是拉莫三嗪的代謝酶。在一項(xiàng)Gilbert綜合征的受試者研究中，平均表觀清除率比正常對(duì)照者下降32%，但比值仍在一般人群的范圍內(nèi)。拉莫三嗪輕度誘導(dǎo)自身代謝取決于劑量。但無(wú)拉莫三嗪影響其它抗癲癇藥物藥代動(dòng)力學(xué)的證據(jù)。拉莫三嗪與由細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物之間的相互作用也不大可能發(fā)生。拉莫三嗪的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，平均半衰期縮短到14個(gè)小時(shí)左右；當(dāng)單獨(dú)與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均半衰期增加到近70小時(shí) (參見(jiàn)［用法用量］)。清除率隨體重的調(diào)整，年齡小于或等于12歲的兒童高于成人，5歲以下的兒童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般來(lái)說(shuō)兒童短于成人，當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，平均值接近7個(gè)小時(shí);當(dāng)單獨(dú)與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均值增加到45～50小時(shí) (參見(jiàn)［用法用量］)。 12名65歲～76歲的健康老年志愿者及12名26歲-38歲的年輕志愿者進(jìn)行的拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，單劑服用150mg后，年老者其平均血漿清除較年輕者約低37%。但是老年人的平均清除率(0.39mL/min/kg)在年輕人單劑服用30-450mg藥物的9個(gè)研究中所得到的平均清除率(0.31～0.65mL/min/kg) 的范圍內(nèi)。對(duì)年輕人和老年人(包括12名進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的老年志愿者和13名入組單藥治療臨床試驗(yàn)的老年癲癇患者)的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明拉莫三嗪清除的不同沒(méi)有臨床意義。單劑服用后，表觀清除率從20歲的35mL/min降到70歲的31mL/min，降低了12%。接受治療48周后，表觀清除率從年輕人的41mL/min降到老年人的37mL/min，降低了10%。到目前為止，尚沒(méi)有專門(mén)針對(duì)老年癲癇患者進(jìn)行的拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)研究。腎衰病人服用拉莫三嗪尚沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)。腎衰受試者，單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)未受到很大影響；但是，由于腎清除率的下降血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加了8倍。 24名不同程度的肝功能受損患者和12名健康受試者作為對(duì)照進(jìn)行了單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究。拉莫三嗪的平均表觀清除率在肝功能受損分級(jí)(Child-Pugh 分級(jí))A，B，C級(jí)的患者中分別為0.31,0.24和0.10mL/min/kg，健康受試對(duì)照組為0.34mL/min/kg。通常，B和C級(jí)肝功能受損患者服藥應(yīng)減量(參見(jiàn)［用法用量］)。
【 貯 藏 】 貯藏于30℃以下，保持干燥。
【 有 效 期 】 三年
注意事項(xiàng)：
（1）常見(jiàn)副作用有惡心、頭痛、視物模糊、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等。偶見(jiàn)皮疹，反應(yīng)不嚴(yán)重時(shí)可不撤藥。罕見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫和Stevens Johnson綜合征。
（2）妊娠早期婦女不宜用。
（3）兒童不宜長(zhǎng)期服用。
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