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重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液

恩度——首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素肺癌新藥

★國(guó)家一類新藥，榮獲山東省科技發(fā)明狀。

★抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，餓死癌細(xì)胞。

★明顯延長(zhǎng)患者生存期，顯著提高療效。

★無耐藥性，毒副作用少，潛在的抗腫瘤轉(zhuǎn)移優(yōu)勢(shì)?！　?/p>

藥理及信息

［通用名稱］　recombinant human endostatin in2

jection,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液

[商品名]　恩度,Endostar

[性狀]　無色澄明液體， PH 5.5±0.5。

[藥理毒理]　本品為血管抑制素類新生物制

品,具有廣譜抗血管生成活性。其作用機(jī)制是通過

抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制腫瘤新生血管

的生成,阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給,從而抑制腫瘤增殖或

轉(zhuǎn)移。它能阻斷內(nèi)皮上的α5β1整合蛋白(Integrin,

它是血管生成中的細(xì)胞黏附分子)[1,2],并通過阻斷

內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯示其抗血管生成活性;另外也能

阻斷金屬蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生

成抑制劑。

體外實(shí)驗(yàn)表明,本品對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞株

HHEC的遷移、Tube形成有抑制作用,并能明顯抑

制雞胚尿囊膜血管生成,提示本品具有一定的體外

抗血管生成作用。此外,本品對(duì)人肺腺癌細(xì)胞SPC2

A4有一定的生長(zhǎng)抑制作用。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,本品對(duì)鼠腫瘤模型顯示了廣譜

的抑瘤活性(S180肉瘤、H22肝癌),并有抗人異種

移植腫瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮

頸癌、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。

給麻醉犬分別靜注本品高、中、低劑量115,3,6

mg.kg

-1

(214×104,418×104,916×104 U.kg-1),

結(jié)果血壓、呼吸及心電圖指標(biāo)在給藥前、后無明顯改

變,小鼠自主活動(dòng)次數(shù)未受影響。獼猴的長(zhǎng)期毒性

試驗(yàn)顯示,連續(xù)靜注本品3,10,30 mg.kg-1.d-1

(418×104,116×105,418×105 U.kg-1.d-1)三劑量

組共9個(gè)月,結(jié)果各組獼猴體征、外觀行為、活動(dòng)等

均未見明顯異常反應(yīng)。體重與進(jìn)食量、血液學(xué)、血液

生化學(xué)、心電圖和尿液檢查結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)

波動(dòng),提示對(duì)肝、腎功能無明顯損傷。此外,蛋白質(zhì)、

脂肪、糖代謝基本正常。病理組織學(xué)結(jié)果顯示,連續(xù)

9個(gè)月靜脈給藥,32只獼猴臟器系數(shù)各組無明顯差

異,未見與藥物劑量相關(guān)的異常變化,提示本品在小

于30mg(418×105 U).kg-1.d-1的劑量范圍內(nèi)連續(xù)

靜注給藥9個(gè)月,未見明顯毒性反應(yīng),為安全劑

量[3]。

［藥動(dòng)學(xué)］　健康志愿者單次30 m in內(nèi)靜滴本

品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U).m-2

及120min內(nèi)靜滴120 mg(1912×105 U)和210 m

(3316×105 U).m-2(滴注速率分別為1,2及1

1

175 mg.m-2.m in-1),其末端消除半衰期(t

1/2

)約為

10 h,全身清除率(Cls)為218 L.h-1.m-2左右。本品

在30～120mg.m-2(418×105～1912×105 U.m-2)劑

量范圍于正常人體內(nèi)呈近似線性藥動(dòng)學(xué),可用線性模

型預(yù)測(cè)不同劑量、滴注速率和時(shí)間的血藥濃度。滴

注速率、時(shí)間和總劑量均可影響本品AUC和峰濃度

水平[4]。腫瘤患者每日 h內(nèi)靜滴本品,連續(xù)28 d

個(gè)體間藥時(shí)曲線差異很大,谷濃度隨給藥次數(shù)增加

有持續(xù)增高的趨勢(shì),總劑量和滴注次數(shù)可影響濃度

和谷濃度水平。給小鼠一次性皮下注射本品的藥動(dòng)

學(xué)研究表明,生物利用度為100%,正常小鼠靜脈給

藥后泌尿和排泄系統(tǒng)的藥物濃度最高,腎、尿、肺和

肝均高于血漿,肌肉、脂肪和腦濃度最低,主要從尿

中排泄。荷瘤小鼠靜注本品后全身分布與正常小鼠

相近,腫瘤組織中分布不高,與肌肉和脂肪組織濃度

相近。

[適應(yīng)證]　本品聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑化療方

案(NP方案)用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小

細(xì)胞肺癌患者[5]。

［藥物不良反應(yīng)］　本品常見不良反應(yīng)(1%

發(fā)生率<10%)主要有心臟不良反應(yīng),主要癥狀有

竇性心動(dòng)過速、輕度ST2T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性

早搏、偶發(fā)室性早搏等,常見于冠心病、高血壓病史

患者。建議在臨床應(yīng)用過程中,定期檢測(cè)心電圖,對(duì)

有心臟不良反應(yīng)的患者應(yīng)用心電監(jiān)護(hù),對(duì)有嚴(yán)重心

臟病史疾病未控制者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。少見(011%<發(fā)生率<1%)有消化系統(tǒng)反應(yīng)(偶見惡

心、嘔吐、腹瀉,肝功能異常,主要包括無癥狀性轉(zhuǎn)氨

酶升高,黃疸主要為輕2中度,罕見重度)、皮膚過敏

反應(yīng)(表現(xiàn)為全身斑丘疹,伴瘙癢)。用藥初期少數(shù)

患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌,絕大多數(shù)不良反

應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn),不影響繼續(xù)用藥,極個(gè)別病

例因上述癥狀持續(xù)存在而停止用藥。發(fā)熱、乏力多

為輕中度[3]。

[用法與用量]　單獨(dú)給藥:臨用時(shí)將本品加入

250～500 mL生理氯化鈉溶液中,勻速靜滴,時(shí)間

3～4 h。與NP化療方案聯(lián)合給藥:給予本品715

mg.m

-2

(112×105 U.m-2),qd,連續(xù)給藥14 d,休息

1周,繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M(jìn)行2～4個(gè)周

期。臨床推薦在患者耐受的情況下可適當(dāng)延長(zhǎng)使用

時(shí)間?！　?/p>

注意事項(xiàng)

心、腎功能不全者、過敏體質(zhì)或

對(duì)蛋白類生物制品有過敏者慎用。有嚴(yán)重心臟病

或病史者,包括:有記錄的充血性心力衰竭病史、

高危性不能控制的心律失常、需藥物治療的心絞

痛、臨床明確診斷心瓣膜疾病、嚴(yán)重心肌梗死病史

以及頑固性高血壓患者慎用。臨床使用過程中應(yīng)

定期進(jìn)行心電圖檢測(cè),出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)者應(yīng)進(jìn)

行心電監(jiān)護(hù)。

【藥物相互作用】

未系統(tǒng)研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時(shí)，

應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。

[臨床評(píng)價(jià)]　2003年4月-2004年6月,由中

國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭,組織全國(guó)24所大型綜

合醫(yī)院及?？漆t(yī)院對(duì)本品進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑

平行對(duì)照多中心臨床試驗(yàn),以驗(yàn)證本品聯(lián)合長(zhǎng)春瑞

濱和順鉑(NP方案)在晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)

中的作用。入選病例為經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)

為Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或復(fù)治患者,共493例,可

評(píng)價(jià)者486例。結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組總有效率

(RR)分別為3514%和1915%(P=01000 3),總臨

床受益率(CBP)為7313%和6410%,總的中位腫瘤

進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為613個(gè)月和316個(gè)月(P=

0

1000 0)。對(duì)初治患者,2組RR分別為40%和

23

19%(P=01003),CBP分別為7615%和6515%

(P=01023),中位TTP分別為616個(gè)月和317個(gè)月

(P=01000 0);對(duì)復(fù)治患者,2組RR分別為2319%

和815%(P=01034),CBP分別為6512%和6117%

(P=0168),中位TTP分別為517個(gè)月和312個(gè)月

(P=01000 2)。試驗(yàn)組的臨床癥狀緩解率較對(duì)照組

略高,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0105);治療后試驗(yàn)組

QOL評(píng)分與對(duì)照組比較有明顯提高(P=01015 5)。

在493例可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的患者中,共有5例發(fā)生

嚴(yán)重不良反應(yīng)死亡,其中試驗(yàn)組3例(3/326,

0

192%),死亡原因分別為劇烈腹痛及骨髓抑制引

起的嚴(yán)重感染;對(duì)照組有2例(2/167,01012%),死

亡原因?yàn)閲?yán)重感染和呼吸功能衰竭,2組的死亡率

無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=1100),與治療相關(guān)的其他不良

反應(yīng)(包括下肢水腫、皮疹、心絞痛、心律失常、心電

圖異常)發(fā)生率2組分別為5183%和4119%,無統(tǒng)

計(jì)學(xué)差異(P=0153)。發(fā)生率大于10%的不良反應(yīng)

主要包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心、

嘔吐、便秘、脫發(fā)、疲乏、疼痛,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

[規(guī)格與包裝]　注射劑:15 mg/3 mL/支

(214×105 U/支)

[貯藏條件]　于2～8℃避光保存和運(yùn)輸。有

效期暫定8個(gè)月。

[生產(chǎn)企業(yè)]　煙臺(tái)麥得津生物工程股份有限

公司

[批準(zhǔn)文號(hào)]　國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088

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