多巴胺受體
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多巴胺通過(guò)其相應(yīng)的膜受體發(fā)揮作用,多巴胺受體為七個(gè)跨膜區(qū)域(72GM)組成的 G蛋白偶聯(lián)受體家族。
目前已分離出五種多巴胺受體(DA2R) , 根據(jù)它們的生物化學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì),可分為D1 類和D2 類受體。D1 類受體包括D1 和D5 受體(在大鼠也稱D1A和D1B受體) 。D2 類受體包括 D2 , D3 和 D4 受體。兩類受體的 C端含有磷酸化和棕櫚酰化位點(diǎn),涉及激動(dòng)劑依賴性受體的去敏感化過(guò)程和第四胞內(nèi)環(huán)的形成多巴胺的配體化合物很容易將 D1 受體和 D2 受體家族區(qū)分開(kāi)來(lái),但大多數(shù)化合物不能區(qū)分相同家族的受體亞型。如: D1 受體拮抗SCH223390 或激動(dòng)劑SKF238393 對(duì)D1 受體和D5 受體有相同的親和力。對(duì)多巴胺配體化合物的藥理學(xué)選擇性的研究目前還正在許多生物體內(nèi)進(jìn)行。 應(yīng)用缺乏某一特定受體的動(dòng)物模型將有助于明確每一種受體的配體化合物的選擇性。
現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的多巴胺受體有五種，D1、D2、D3、D4、D5，其中D1 、D5為D1樣受體 ，激活后升高細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平，D2、D3、D4為D2樣受體，激活后降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平?！ ?/p>
多巴胺受體的分布
在缺乏每種多巴胺受體亞型的特異配體之前, 廣泛應(yīng)用原位雜交的方法來(lái)研究多巴胺受體 mRNAs 在腦內(nèi)的分布。D1 和 D2 受體基因在腦內(nèi)表達(dá)廣泛。D12R主要表達(dá)于尾殼核( CPu) ,伏隔核(Acb) , 視束(OT) ,腦皮層(Cx)和杏仁核，除此之外,D1 受體還在Calleja 島和下丘腦被探測(cè)到。 盡管在黑質(zhì)致密部發(fā)現(xiàn)有 D1 配體與其結(jié)合,但沒(méi)有探測(cè) mRNA 存在。這一結(jié)果提示:D12R在紋狀體合成后通過(guò)紋狀體黑質(zhì)束轉(zhuǎn)運(yùn)到黑質(zhì)。D52R和D12R相比表達(dá)局限,僅在海馬,外側(cè)乳頭體核和下丘腦束旁核表達(dá)。D22R mRNA 主要在腦的 CPu , OT 和 Acb 中表達(dá)。在黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋部(VTA)也有表達(dá),這些區(qū)域發(fā)出多巴胺纖維,提示著D22R有突觸前定位。相反,D1 樣受體只有廣泛的突觸后定位。分析D2 樣受體的兩種亞型的 mRNA表明D2L 表達(dá)最為豐富。在腦外,D22R mRNA 還定位于視網(wǎng)膜,腎臟,血管系統(tǒng)和垂體。大鼠腦 D32R 的mRNA分布僅限于 Callija 島,隔核,下丘腦和丘腦,以及小腦中的某些區(qū)域。D32R還分布于黑質(zhì)致密部,提示它也存在突觸前定位。在前額葉皮層,杏仁核,嗅球,海馬,丘腦和中腦可見(jiàn) D42R 的 mRNA 高度表達(dá)。
應(yīng)用多巴胺受體亞型特異抗體可對(duì)其在不同腦區(qū)進(jìn)行細(xì)胞和亞細(xì)胞定位。D1 和D5 受體共同表達(dá)于前額葉皮層,運(yùn)動(dòng)前區(qū),扣帶和內(nèi)嗅皮層,海馬和齒狀回的錐體細(xì)胞。電子顯微鏡證實(shí)D1 和D5 受體存在于前額葉皮層,海馬的突觸前和突觸后,以突觸后分布更常見(jiàn)。超微結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn):D1 和 D5 受體在人錐體細(xì)胞分布不同,D1 受體集中在樹(shù)突棘,D5 受體集中位于樹(shù)突軸。在嗅球,D1 受體限于內(nèi)顆粒層和內(nèi)從層;在杏仁核,其限于中介核和基底外側(cè)核。在尾狀核,D1 和D5 受體大多數(shù)位于中等大小的 GABA 能神經(jīng)元。D5 受體也存在于大的膽堿能中間神經(jīng)元。超微結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn): D1 受體存在于非對(duì)稱性突觸的突觸后樹(shù)突棘部, D1 和D5 受體位于多巴胺終端特征性小突觸的突觸后樹(shù)突上,以及突觸前D1 和D5 受體位于形成非對(duì)稱性突觸的軸突上。
已明確 D1 受體位于腳內(nèi)核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部,這些區(qū)域并未檢測(cè)到D5 受體。這一結(jié)果提示:如果 D1 和 D5 受體在尾狀核中等大小多棘神經(jīng)元共存,只有D1 受體被轉(zhuǎn)移到紋狀體靶區(qū)終端。盡管D1 和D5 受體有著相似的藥理學(xué)特性,但細(xì)胞和亞細(xì)胞定位不同提示它們?cè)诠δ苌峡赡懿煌Ｓ锰禺惪贵w的免疫組化方法顯示:D2 受體存在于紋狀體中等多棘神經(jīng)元,在棘突和棘頭的分布比胞體密集。與D1 受體的共存非常罕見(jiàn)。D2 免疫反應(yīng)終端
形成的對(duì)稱性突觸多于非對(duì)稱性突觸。D2 受體存在于黑質(zhì)致密部的核周體和樹(shù)突,和其他紋狀體投射相比,更集中于蒼白球外段。D2 受體免疫陽(yáng)性反應(yīng)還可在嗅球的顆粒層和內(nèi)從層以及杏仁核見(jiàn)到。免疫組化和電子顯微鏡揭示了D4 受體存在于大腦皮層和海馬的錐體和非錐體神經(jīng)元,它們已被證實(shí)是 GABA 能中間神經(jīng)元。在大腦皮層和海馬,D4 受體調(diào)控 GABA的傳遞。D4 受體也在蒼白球片段,黑質(zhì)網(wǎng)狀部以及丘腦網(wǎng)狀核的 GABA能神經(jīng)元內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。
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