利巴韋林
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利巴韋林又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，是廣譜強效的抗病毒藥物，目前廣泛應(yīng)用于病毒性疾病的防治。常用劑型有注射劑、片劑、口服液、氣霧劑等。利巴韋林副作用少，不良反應(yīng)發(fā)生率低，根據(jù)其藥理作用，應(yīng)用時要注意大劑量長期使用本藥可引起白細(xì)胞減少、貧血、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高。應(yīng)避免盲目、超量用藥。大劑量使用本藥所引起的膽紅素增高和血紅蛋白下降，可對臨床檢驗和診斷造成干擾。
目錄 |
基本信息
【通用名】 利巴韋林
【化學(xué)名】 1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺
【拼音名】 LIBAWEILIN
【英文名】 RIBAVIRIN
【標(biāo)示】CAS編碼：36791-04-5
ATC編碼：J05AB04
PubChem：5064
DrugBank：APRD00081
【結(jié)構(gòu)式】見右圖
【分子式】 C8H12N4O5
【分子量】 244.21
【別名】病毒唑(Bingduzuo) 利巴韋林（Ribavirin），三氮唑核苷（Ribavirin），威樂星，Virazde，RBV?！ ?/p>
適應(yīng)癥
①幼兒呼吸道合胞病毒肺炎。②甲型、乙型流感和副流感病毒感染。③流行性出血熱。④單純皰疹。⑤麻疹、腮腺炎、水痘、帶狀皰疹等?！ ?/p>
不良反應(yīng)
本品不良反應(yīng)較少，且多為可逆性。①貧血、白細(xì)胞減少。②皮疹、腹瀉、胃腸道出血。③血清膽紅素升高?！ ?/p>
注意事項
1. 孕婦禁用，對本品過敏者禁用。連用不超過7日。
2. 有嚴(yán)重貧血、肝功能異常者慎用。
3. 對診斷的干擾：口服本品后引起血膽紅素增高者可達(dá)25%。大劑量可引起血紅蛋白下降。
4. 盡早用藥：呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內(nèi)給藥一般有效本品不宜用于未經(jīng)實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。
5. 長期或大量用藥對肝功能、血象有不良反應(yīng)?！ ?/p>
制劑
1.片劑：100mg。2.口服液：150mg/5ml、300mg/10ml。3.針劑：100mg/1ml。4.眼藥水：8mg/8ml。5.滴鼻液：50mg/10ml。
用法用量
1.口服
成人每次mg～200mg，老人每次mg～150mg，每日3次，小兒每日mg/kg～15mg/kg，分3次服?！ ?/p>
2.肌肉注射或靜脈滴注
成人及小兒每日mg/kg～15mg/kg，老人每日mg/kg，分2次肌肉注射或靜脈滴注?！ ?/p>
3.滴眼、滴鼻
每1h～2h1次，每次滴～2滴?！ ?/p>
4.氣霧吸入
可將本品50mg～100mg的注射劑加入10ml～20ml生理鹽水中，超聲霧化吸入，每日2次?！ ?/p>
藥物毒理
藥理作用
利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機(jī)理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示，利巴韋林可能作為這些細(xì)胞的代謝類似物而起作用。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細(xì)胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細(xì)胞突變率有一事實上的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結(jié)果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用。在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg，連續(xù)5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時，可導(dǎo)致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個月，生精能力部分恢復(fù)。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時，可引起睪丸操作（生精管萎縮），未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對雄性動物的生死能力進(jìn)行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚和1.0mg/kg，結(jié)果均已證實有致畸作用。畸形主要發(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴(yán)重程序隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據(jù)表面積推算，分別相當(dāng)于人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結(jié)果提示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗并非最終結(jié)果，但這試驗證實，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40 mg/kg，小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關(guān)。
【藥代動力學(xué)】
國內(nèi)人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆粒口服后吸收迅速，在60-90分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物—利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留于紅細(xì)胞內(nèi)。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
據(jù)Physician’s Desk Reference（54版）介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動性質(zhì)概括在表1中?？诜罄晚f林吸收迅速而完全。然而由于首過效應(yīng)，絕對生物利用度平均值為64%（44%）。在單次服用200～1200mg劑量范圍內(nèi)，利巴韋林的劑量與AUC0-t(從0時間到最后測試點間的AUC)之間存在線性關(guān)系。但劑量與Cmax之間的關(guān)系呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時趨近于漸近線。
多次口服后，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎(chǔ)）。連續(xù)口服600mg，每日兩次，大約四周可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥后測量的平均半衰期為298（30%）小時，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當(dāng)利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6蛋白質(zhì)和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時未進(jìn)行關(guān)于食物消耗方面的說明。（見用法用量）
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會導(dǎo)致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結(jié)果臨床相關(guān)性未知。[見表1]
表1慢性肝炎成年患者服用利巴韋林后的平均藥代動力學(xué)參數(shù)（N=12）
| 參 數(shù) | 利巴韋林劑量（變異系數(shù)） | |
| 單劑量600mg | 多劑量600mg每日兩次 | |
| Tmax | 1.7(46)... | 3(60) |
| Cmaxng/ml | 782(37) | 3680(85) |
| T1/2(hr) | 43.6(47） | 298(30) |
| AUCtf..ng.h/ml | 13400(48) | 228000(25) |
| 表觀分布容積（L） | 2825(9)+ | |
| 表觀清除率（L/hr） | 38.2(40) | |
| 絕對生物利用度 | 64%(44)++ |
利巴韋林能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，并已被確認(rèn)通過es—型核苷載體進(jìn)入的。實質(zhì)上這種類型載體存在于所有類型的細(xì)胞中，可以導(dǎo)致分布容積擴(kuò)大。利巴韋林與血漿蛋白結(jié)合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：（i）一種是在有核細(xì)胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產(chǎn)生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經(jīng)腎排泄?？诜?00mg14C-利巴韋林后，在336小時內(nèi)在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經(jīng)轉(zhuǎn)化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結(jié)果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細(xì)胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶—藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者中服單劑量（400mg ）的利巴韋林后，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥后利巴韋林的藥代參數(shù)很難預(yù)測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林后，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴(yán)重而增大，患有嚴(yán)重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進(jìn)行詳細(xì)藥動學(xué)研究。
老年患者：尚未對老年患者進(jìn)行藥動學(xué)研究。
性別：在對18個男性患者及18個女性患者進(jìn)行的單劑量研究中，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的性別藥動學(xué)不同。利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。利巴韋林的作用機(jī)理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示，利巴韋林可能作為這些細(xì)胞的代謝類似物而起作用。
重復(fù)給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細(xì)胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細(xì)胞突變率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結(jié)果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用。在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg，連續(xù)5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時，可導(dǎo)致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個月，生精能力部分恢復(fù)。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時，可引起睪丸損傷（生精管萎縮），未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對雌性動物的生殖能力進(jìn)行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和／或殺胚的潛在毒性。倉鼠單次經(jīng)口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結(jié)果均已證實有致畸作用。畸形主要發(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據(jù)表面積推算，分別相當(dāng)于人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結(jié)果提示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗并非最終結(jié)果，但這些試驗證實，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關(guān)?！ ?/p>
藥代動力學(xué)
國內(nèi)人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆?？诜笪昭杆?，在60-90分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物-利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留于紅細(xì)胞內(nèi)。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
據(jù)Physician’s Desk Reference（54版 ）介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動性質(zhì)概括在表1中。口服后利巴韋林吸收迅速而完全。然而由于首過效應(yīng)，絕對生物利用度平均值為64%（44）。在單次服用200～1200mg劑量范圍內(nèi)，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時間到最后測試點間的AUC）之間存在線性關(guān)系。但劑量與Cmax之間的關(guān)系呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時趨近于漸近線。
多次口服后，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎(chǔ)）。連續(xù)口服600mg，每日兩次，大約四周可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥后測量的平均半衰期為298（30%）小時，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當(dāng)利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質(zhì)和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時未進(jìn)行關(guān)于食物消耗方面的說明。（見用法與用量）
抗酸劑對利巴韋吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會導(dǎo)致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結(jié)果臨床相關(guān)性未知。［見表1］
表1慢性肝炎 成年患者服用利巴韋林后的平均藥代動力學(xué)參數(shù)（N=12）
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│ 參 數(shù) │ 利巴韋林劑量（變異系數(shù)） │
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│ │單劑量600mg │多劑量600 mg每日兩次 │
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│Tmax（hr） │1.7（46） │3（60） │
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│Cmax ng/ml │782（37） │3680（85） │
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│T1/2（hr） │43.6（47） │298（30） │
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│AUCtf（ng.h/ml） │13400（48） │228000（25） │
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│表觀分布容積（L） │2825（9） │ │
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│表觀清除率（L/hr） │38.2（40） │ │
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│絕對生物利用度 │64%（44） │ │
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利巴韋林能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，并已被確認(rèn)通過es-型核苷載體進(jìn)入的。實質(zhì)上這種類型載體存在于所有類型的細(xì)胞中，可以導(dǎo)致分布容積擴(kuò)大。利巴韋林與血漿蛋白結(jié)合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：（i）一種是在有核細(xì)胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產(chǎn)生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經(jīng)腎排泄?？诜?00mg14C-利巴韋林后，在336小時內(nèi)在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經(jīng)轉(zhuǎn)化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結(jié)果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細(xì)胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶-藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者口服單劑量（400mg）的利巴韋林后，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥后利巴韋林的藥代參數(shù)很難預(yù)測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林后，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴(yán)重而增大，患有嚴(yán)重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進(jìn)行詳細(xì)藥動學(xué)研究。
老年患者：尚未對老年患者進(jìn)行藥動學(xué)研究。
性別：在對18個男性患者及18個女性患者進(jìn)行的單劑量研究中，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的性別藥動學(xué)不同。
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